阿托吉泮，化学名称为（6S）-N-［（3S，5S，6R）-6-甲基-2-氧代-1-（2，2，2-三氟乙基）-5-（2，3，6-三氟苯基）-3-哌啶基］-2’，2’，5，7-四氢螺［环戊二烯［b］吡啶-6，3’-吡咯并［2，3-b］吡啶］-3-甲酰胺，分子式为C29H23F6N5O3，分子量为603.52，CAS号：1374248-81-3。阿托吉泮由关键中间体（3S，5S，6R）-3-氨基-6-甲基-1-（2，2，2-三氟乙基）-5-（2，3，6-三氟苯基）哌啶-2-酮（2）与关键中间体（S）-2’-氧代-1’，2’，5，7-四氢螺［环戊并［b］吡啶-6，3’-吡咯并［2，3-b］吡啶］-3-羧酸（3）在缩合试剂BOP［benzotriazol-1-yloxytris（dimethylamino）phospho-nium hexafluorophosphate］或EDC/HOBT［1-Ethyl-3-（3-dimethyllaminopropyl）carbodiimide /1-hydro-xybenzotriazole］的作用下构建酰胺键得到（图2）。本文重点介绍了用于合成阿托吉泮的关键中间体2和3的不同合成路线。

1 关键中间体2的合成

1.1 中间体2的合成路线Ⅰ

2012年，Bell等［36］报道了合成路线Ⅰ（图3）：以1-（2，3，6-三氟苯基）丙基-2-酮（4）为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMF）中与2-（（叔丁氧羰基）氨基）-3-碘丙酸甲酯（5）发生取代反应，生成酮酯（6），6在乙酸（acetic acid, AcOH）的存在下于1,2-二氯乙烷（1,2-dichloroethane, DCE）经过还原胺化、环化反应后，再通过正相高效液相色谱法进行手性拆分，得到顺式取代内酰胺（7），7在乙酸乙酯（ethyl acetate, EtOAc）中经脱叔丁氧基（t-Butyloxy carbonyl, Boc）保护生成氨基哌啶酮衍生物2。路线Ⅰ的收率在专利中并未报道。尽管在还原胺化反应中，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，可以缩短反应时间，显著提高收率，但该路线使用DMF作为溶剂，对环境危害大，且用正相高效液相色谱法进行手性拆分，不适合工业化放大生产。

1.2 中间体2的合成路线Ⅱ

2012年，Bell等［36］报道了合成路线Ⅱ（图4）：以酮酯6为起始原料，经过四步反应制备关键中间体2。6以氰基硼氢化钠为还原剂，与乙酸铵发生还原胺化反应，再经过环化反应得到内酰胺8。8通过高效液相色谱法进行手性拆分，得到中间体9。9在0 ℃的四氢呋喃中，以二（三甲基硅基）氨基锂［Lithium bis（trimethylsilyl）amide，LiHMDS］作为碱，与卤化烷基或环氧化物反应，得到中间体7。7脱除Boc保护基得到2。该路线在路线Ⅰ的基础上进行了改进，增加了一步N-烷基化反应，但使用LiHMDS试剂的成本更高，反应条件也更苛刻，且用高效液相色谱法进行手性拆分，因此该路线亦不适合工业化生产。

1.3 中间体2的合成路线Ⅲ

2012年，Bell等［36］报道了合成路线Ⅲ（图5）：以5-溴-6-甲基吡啶-2（1H）-酮（10）为起始原料，在二噁烷中以碳酸铯为碱，与卤化烷基物反应后，在强硝化试剂四氟硼酸硝的作用下于二氯甲烷（dichloromethane，DCM）中发生硝化反应得到11。11与2，3，6-三氟苯硼酸，在二（三叔丁基膦）钯［bis（tri-tert-butylphosphine）palladium，Pd（t-Bu3P）2］催化下发生Suzuki偶联反应得到中间体13。13在酸性条件下，以二氧化铂为催化剂，经过催化氢化反应和手性拆分得到2。在路线Ⅲ中，使用的四氟硼酸硝不易制备，且使用不便，此外交叉偶联反应中的钯催化剂价格昂贵，因此不适合规模化生产。

1.4 中间体2的合成路线Ⅳ

2016年，Frank等［37］报道了合成路线Ⅳ（图6）：以5-溴-6-甲基吡啶-2（1H）-酮（10）为起始原料，在碱条件下发生亲核取代反应，得到N-取代的吡啶酮14。14与12经过Suzuki偶联反应，得到5-芳基吡啶酮15。15以二氧化铂作为催化剂，经还原氢化反应得到5-芳基哌啶酮16。16采用Evans等［38］报道的方法得到非对映异构体混合物叠氮化物17。17经过催化氢化反应，随后与Boc酸酐反应得到相应的Boc保护胺18。18使用高效液相色谱或超临界流体色谱进行手性拆分得到中间体7。7脱除Boc保护基得到2。路线Ⅳ有7步反应，需要经过5次柱层析，且交叉偶联反应所需的钯催化剂价格昂贵。两步氢化还原反应需要高压和贵金属催化剂。LiHMDS试剂价格昂贵，且需要无水无氧以及-78 ℃的苛刻反应条件。手性拆分需使用高效液相色谱或超临界流体色谱。因此，这种方法不适合工业化生产。

1.5 中间体2的合成路线Ⅴ

2013年，Frank等［39］报道了合成路线Ⅴ（图7）：以2-（2，3，6-三氟苯基）乙酸（19）为起始原料，在醋酸异丙酯和DMF中与三氯氧磷反应得到酰氯，随后以碳酸钾为碱，与二甲羟胺盐酸盐反应，得到weinreb酰胺20，收率为99%。20与甲基氯化镁发生格氏反应，在羰基位置引入甲基得到中间体21，收率为95%。21在羰基的α位引入22，得到酮酯23，收率为67%。23以转氨酶SEQ ID NO：1作为催化剂，经过还原胺化反应、关环反应，得到内酰胺24，收率为70.5%。粗品24在甲基四氢呋喃中，以叔丁醇钾做碱，C3差向异构化得到中间体9，收率为85%。9与2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯在N，N-二甲基丙烯基脲（N，N’-dimethylpropyleneurea，DMPU）和叔丁醇锂的作用下在四氢呋喃（tetrahydrofuran, THF）中反应，在氮上引入三氟乙基，得到26，收率为92%。26用对甲苯磺酸脱去Boc保护基，再使用手性羧酸27进行手性拆分，得到盐28，收率为89%。28在磷酸钾的作用下于乙酸异丙酯（isopropyl acetate, IPAc）与磷酸钾反应生成2。虽然路线Ⅴ有八步反应，但总收率高达30.9%。使用转氨酶催化还原胺化反应，反应温和，副产物少，收率高。使用N-乙酰基L-苯丙氨酸进行的手性拆分，收率高，适合放大生产。

2 关键中间体3的合成

2.1 中间体3的合成路线Ⅰ

2021年，Bell等［40］报道了合成路线Ⅰ（图8）：以（6S）-3-氨基-5，7-二氢螺［环戊并［b］吡啶-6，3′-吡咯并［2，3-b］吡啶］-2′（1′H）-酮（29）为原料，与对甲苯磺酸和碘化钾反应，得到碘化物30。然后，30以［1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯[1，1’-bis（diphenylphosphino）ferrocene］dichloropalladium(II), Pd(dppf)Cl2］为催化剂，经过插羰反应得到酯31。最后，31经过酯水解得到3。起始原料29由7-氮杂吲哚经过7步反应制备，需要通过柱层析进行纯化，并使用高效液相色谱进行手性拆分［41］。在这条路线中，所使用钯催化剂价格昂贵，起始原料不易制备，因此不适合工业化生产。

2.2 中间体3的合成路线Ⅱ

2021年，Bell等［40］报道了合成路线Ⅱ（图9）：以邻吡啶二甲酸（32）为起始原料，将羧酸甲酯化、吡啶环溴代，得到二酯33。33经硼氢化钠/氯化钙还原体系作用，得到还原产物二元醇34。34的羟基用甲磺酰氯（Methanesulfonyl chloride，MsCl）活化生成二甲磺酸酯，在碱性条件下，与35发生关环反应得到螺环36。36在钯试剂催化下Pd(dppf)Cl2，通过插羰反应、超临界手性拆分得到（S）-异构体37。37在酸性条件下脱SEM保护基团，碱性条件下酯水解，得到关键中间体3。该路线相对较短，且大部分反应使用甲醇作为溶剂，对环境友好，但使用的钯催化剂价格昂贵，且中间体37需要超临界手性拆分制备。因此，该路线不适用于大规模生产。

2.3 中间体3的合成路线Ⅲ

2013年，Frank等［39］报道了合成路线Ⅲ（图10）：以2，3-二溴-5-氯吡啶（38）为起始原料，与异丙基氯化镁-氯化锂反应，随后经硼氢化钠还原，得到吡啶醇39，收率为93%。39的羟基在2-甲基四氢呋喃（2-Methyltetrahydrofuran，2-MeTHF）中被3，4-二氢-2H-吡喃（3，4-dihydro-2H-pyran，DHP）保护，然后与异丙基氯化镁-氯化锂反应，得到醛40，收率为74%。40与叔丁基保护的氮杂吲哚41在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU）的作用下于异丙醇（isopropyl alcohol，IPA）中反应，得到中间体42，收率为87%。42经过还原脱保护后得到43，收率为86%。43经过卤化得到44，收率为93%。用2-溴-5-甲氧基溴苄（46）与市售的奎尼丁（45）发生烷基化反应后，通过超临界色谱法纯化，得到中间体47，收率为94%。44以47为催化剂，经过环化，得到螺环48。48以醋酸钯为催化剂，经过插羰反应，得到羧酸49，收率为95%。49脱除叔丁基脱保护后，得到3，收率为94%。路线中的格氏反应需要严苛的反应条件，使用DMF作为溶剂，对环境危害大。该路线以八步反应合成3，大多数反应的收率在85%到95%之间，中间体44在手性拆分获得的47的催化下，可以直接合成单异构体48。

3 结 论

阿托吉泮是目前首个用于偏头痛预防治疗的药物，未来市场巨大。众所周知，手性在药物中发挥着重要作用［42-44］，阿托吉泮由两个具有手性的关键中间体缩合合成。关键中间体2有五种合成路线，路线I-IV使用高效液相色谱或超临界流体色谱进行手性拆分，具有一定局限性，不利于工业化生产，路线Ⅴ以手性拆分试剂进行拆分，收率高，适合工业化放大生产。中间体3有三种合成路线，路线Ⅰ的起始原料制备需要柱层析和高效液相色谱法手性拆分；路线Ⅱ的关键手性分离步骤使用超临界流体色谱，不适合规模化生产；路线Ⅲ的原料廉价易得，反应收率较高，但多次使用格氏反应，对设备和操作条件要求较高，仍需优化。遗憾的是，至今仍未有不对称催化方法合成手性中间体2和3的报道；不对称合成方法学研究日新月异［45-46］，相信在不久的将来会有突破。近年来，连续流合成工艺在有机反应［47-48］特别是药物合成反应［49-51］中的应用日趋广泛。目前尚未有阿托吉泮的连续流合成工艺研究报道，开发连续流合成工艺以提高阿托吉泮合成工艺的安全性和收率具有重要的研究意义和应用价值。