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图1 3， 4-二乙氧基苯乙胺的结构式

Fig. 1 Structure of 3， 4-diethoxyphenethylamine

现有的3， 4-二乙氧基苯乙胺的工业合成方法多用以下3种路线：

路线1虽然步骤较少，但是原料3， 4-二羟基苯乙腈的制备需要用到剧毒化合物氰化物，对环境污染较大，还可能造成人员伤亡。在合成3， 4-二乙氧基苯乙胺过程中催化加氢需高温高压操作，能耗较大，且总收率不高［16］。路线2中第一步乙基化反应用到的碘乙烷，以及Suzuki-Miyaura偶联反应中用到催化剂1，1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯［Pd（dppf）Cl2］价格偏贵［17-18］。路线3步骤比较简单，但是在催化加氢反应中，氢气易燃易爆炸，由羧酸胺化还原生成胺的过程中使用到了羟胺，羟胺性质不稳定，加热时也有爆炸的危险，对于之后的工业生产存在潜在危险［19-20］。

结合上述几种合成方法，选择从邻苯二酚出发，设计出新的合成路线，并对反应条件进行优化，降低能耗，提高产率。实验路线如图3所示。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：磁力搅拌器（IKA公司）；旋转蒸发仪（亚荣公司）；ZF-20D暗箱式紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；核磁共振H谱仪INOVA400/500（布鲁克公司）。

反应试剂：邻苯二酚，无水三氯化铝，氯乙酰氯，硫酸二甲酯，邻苯二甲酰亚胺的钾盐，水合肼（上海泰坦科技有限公司）。溶剂有二氯甲烷，丙酮，DMF，乙醇，乙酸乙酯（国药公司）。以上试剂均为分析纯，且无进一步纯化。

1.2 实验步骤

1.2.1 3，4-二羟基-2’-氯苯乙酮（2）的合成 向装有搅拌装置的反应瓶中加入60 g（0.45 mol）三氯化铝和200 mL二氯甲烷，冰浴下搅拌0.5 h，然后缓慢加入21.5 mL（0.27 mol）氯乙酰氯，最后加入20 g（0.18 mol）邻苯二酚，室温下反应15 h，反应结束后将反应液倒入稀盐酸中淬灭，过滤，水洗，湿固体再用醋酸中和，用活性炭脱色回流纯化，过滤，干燥得到目标产物2（30.4 g，收率90.5%），熔点175~177 ℃，收率89.6%。通过研究反应物用量，反应温度和反应时间对反应收率的影响，确定最佳工艺方案。

1.2.2 3，4-二乙氧基-2’-氯苯乙酮（3）的合成 向装有搅拌装置的反应瓶中加入20 g（0.11 mol）化合物2、41.5 g（0.27 mol）硫酸二乙酯、及37.3 g（0.27 mol）碳酸钾和200 mL丙酮，升温至40 ℃反应6 h，反应结束后过滤，滤液浓缩，萃取，稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，得到目标产物3（22.8 g，收率87.8%）。选用丙酮作溶剂，采用正交试验的方法，优化反应条件，确定最佳合成工艺。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 7.53~7.42 （d， J = 7.4 Hz， 2H）， 6.89~6.69 （d， J = 8.9 Hz， 1H）， 4.66 （s， 2H）， 4.21~4.12 （m， 4H），1.49~1.30 （m，J=7.1 Hz， 6H）。

1.2.3 2-（2-（3，4-二乙氧基苯基）-2-氧乙基）异吲哚啉-1，3-二酮（4）的合成 向装有搅拌装置的反应瓶中加入15 g（0.06 mol）化合物3，1及2.6 g（0.07 mol）邻苯二甲酰亚胺的钾盐和50 mL DMF，升温至140 ℃，反应1 h，反应结束后，减压回收溶剂，20 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体4（20.5 g，收率93.4%），熔点：145~153 ℃。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 7.90~7.80 （dd， J = 5.5， 3.1 Hz， 2H）， 7.75~7.70 （dd， J = 5.5， 3.0 Hz， 2H）， 7.62~7.60 （dd， J = 8.4， 2.1 Hz， 1H）， 7.52~7.51 （d， J = 2.1 Hz， 1H）， 6.92~6.85 （d， J = 8.4 Hz， 1H）， 5.09 （s， 2H）， 4.16~4.01 （m， J = 21.1， 7.0 Hz， 4H）， 1.49~1.33 （m， J = 16.7， 7.0 Hz， 6H）。

1.2.4 3， 4-二乙氧基苯乙胺（5）的合成 向装有搅拌装置的反应瓶中加入15 g（0.04 mol）化合物4、9.7 mL（0.16 mol）水合肼和20 mL二乙二醇，升温至120 ℃反应2 h，反应结束后降至室温，过滤，然后滤液加入5.6 g（0.1 mol）氢氧化钾，升温至180 ℃，反应过程中蒸除低沸物，反应4 h，反应结束后，20 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机相用50 mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状液体5（7.7 g，收率87.3%）。

2 结果与讨论

化合物3（3，4-二乙氧基-2’-氯苯乙酮）的工艺优化过程：

选择3个相关因素进行正交实验，化合物2、硫酸二乙酯与碳酸钾的摩尔比（A），反应时间（B），反应温度（C），确定它们的实验范围，进而确定最佳合成工艺。

对于A、B、C三个因子确定三个水平：

A（化合物2、硫酸二乙酯与碳酸钾的摩尔比）：A1=1∶1.5∶1.5、A2=1∶2∶2、A3=1∶2.5∶2.5；

B（反应时间）：B1=4 h、B2=6 h、B3=8 h；

C（反应温度）：C1=20 ℃、C2=40 ℃、C3=60 ℃。

在不同实验条件下进行实验，计算反应收率，实验结果见表1。

从表1中可以看出，A3=1∶2.5∶2.5、B2=6 h、C2=40 ℃作为反应条件时，反应收率最高。从图4中可以看出，最佳组合为A3B2C2，即最佳工艺为：化合物7、硫酸二乙酯和碳酸钾摩尔比为1∶2.5∶2.5，反应时间6 h，反应温度40 ℃。

综上所述，化合物3的最佳合成工艺是：n（化合物2）∶n（硫酸二乙酯）∶n（碳酸钾）=1∶2.5∶2.5，溶剂为丙酮，反应温度为40 ℃，反应时间6 h，收率89.1%。

表1 三个因子对反应收率的影响

Tab. 1 Effects of three factors on reaction yields

[序号 A B C 收率 / % 1 A1=1∶1.5∶1.5 B1=4 h C2=40 ℃ 80.4 2 A1=1∶1.5∶1.5 B2=6 h C3=60 ℃ 74.2 3 A1=1∶1.5∶1.5 B3=8 h C1=20 ℃ 75.3 4 A2=1∶2∶2 B1=4 h C3=60 ℃ 78.2 5 A2=1∶2∶2 B2=6 h C1=20 ℃ 79.3 6 A2=1∶2∶2 B3=8 h C2=40 ℃ 85.6 7 A3=1∶2.5∶2.5 B1=4 h C3=60 ℃ 79.6 8 A3=1∶2.5∶2.5 B2=6 h C2=40 ℃ 89.1 9 A3=1∶2.5∶2.5 B3=8 h C1=20 ℃ 81.4 Ⅰ 229.9 238.2 236 Ⅱ 243.1 242.6 255.1 Ⅲ 250.1 242.3 232 K1 76.6 79.4 78.7 K2 81.0 80.9 85.0 K3 83.4 80.8 77.3 R 20.2 4.4 23.1 ]

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\董 鑫-4.tif>[A1 A2 A3][86

84

82

80

78

76][K][B1 B2 B3][C1 C2 C3]

图4 三因子水平与K值关系图

Fig. 4 Relationship between three-fractor levels and K values

3 结 论

通过文献调研，结合当前盐酸屈他维林的生产工艺，发展了一条合成盐酸屈他维林中间体3， 4-二乙氧基苯乙胺的新路线。该路线所用原料廉价易得，反应步骤简单，产率较高，无风险等级较高的反应，有比较好的经济适用性。同时，在研究合成工艺的过程中，不断对反应条件进行优化，有效提高收率，使最终的总收率达到66.2%。