目前关于阿伐曲泊帕合成方法的报道比较少［3］，常规合成策略是直链型反应路线，以1-（4-氯-2-噻吩基）乙酮为原料经溴化反应得到2-溴-1-（4-氯-2-噻吩基）乙酮，再与硫脲发生环化反应得到4-（4-氯-2-噻吩基）-2-噻唑胺，经N-溴代丁二酰亚胺（N-bromosuccinimide， NBS）处理后，在三乙胺的存在下与1-环己基哌嗪反应，得到4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺，再与5，6-二氯烟酸、4-哌啶甲酸乙酯依次经过酰胺化反应、芳香亲核取代反应、水解反应得到目标产物，总收率9.1%。该方法存在起始物料损耗较大、总收率低、后处理复杂等问题［4］。

最近也有利用汇聚型的策略来合成阿伐曲泊帕，该策略具有工艺步骤独立性强、生产容错率高、对于生产设备要求低等优点，同时在降低物料的整体消耗以及总成本方面也有一定的优势。目前汇聚型的策略主要有以下3种：

（1） 以5，6-二氯烟酸、4-哌啶甲酸乙酯、1-环己基哌嗪和4-（4-氯-2-噻吩基）-2-噻唑胺为起始原料，分别发生缩合反应得到5-氯-6-［4-（乙氧基羰基）哌啶-1-基］吡啶-3-羧酸和4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺这两个关键的中间体，再发生酰胺化反应以及水解反应得到最终化合物，总收率为61.8%［5］。此法收率较高、后处理操作简便，但存在原料不易得、生产成本较高等缺点。

（2） 以6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸为起始原料，与4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺在苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐［tri（dimethylamino）benzotriazol-1-yl oxyphosphonium hexafluorophosphate， BOP］的作用下发生酰胺化反应，后与4-溴-2-（2-溴乙基）丁酸在十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠作用下发生环合反应得到目标产物［6］，总收率为71.7%。该方法整体收率高，原子经济性高，但采用BOP作缩合剂，成本较高，而且需要使用氮气保护装置，操作及后处理复杂。

（3） 该法与第二种方法的区别是先用6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸与4-溴-2-（2-溴乙基）丁酸为起始原料在十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠的作用下构建取代的哌啶结构，再与4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺发生酰胺化反应、最后经水解反应得到阿伐曲泊帕，总收率为67.9%［7］。该法收率较高，对设备没有特殊要求，但整体步骤偏多，同样使用BOP缩合剂，成本较高，操作复杂。

本文采用汇聚型的策略合成阿伐曲泊帕，以6-羟基烟酸为原料经过氯化合成5，6-二氯烟酸［8-10］；以异烟酸为原料经过酯化、还原合成4-哌啶甲酸乙酯［11-12］；以无水哌嗪为原料经过叔丁氧羰基（t-butyloxy carbonyl， Boc）选择性保护以及还原胺化合成1-环己基哌嗪［13-14］，而后利用这些模块再分别合成两个关键中间体片段，最后分子间酰胺化反应合成目标化合物。整个工艺路线避免了柱层析操作，放大可操作性强，工艺过程采用了便宜易得以及可回收的物料，合成收率有所提高，工艺成本得到了一定程度的降低，具有很强的参考和应用价值。

阿伐曲泊帕及其中间体的合成路线如图1-图4所示。

<G:\武汉工程大学\2023\第2期\龚璋-1.tif>

图 1 5，6-二氯烟酸的合成

Fig. 1 Synthesis of 5，6-dichloronicotinic acid

<G:\武汉工程大学\2023\第2期\龚璋-2.tif>

图 2 4-哌啶甲酸乙酯的合成

Fig. 2 Synthesis of ethyl 4-piperidinecarboxylate

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

主要仪器：Varian 600 MHz和400 MHz核磁共振仪；RY-1G型熔点仪（温度计未校正）；FINNIGAN TRACE MS和Bruker Apex IV FTMS质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 中间体及阿伐曲泊帕的合成

1.2.1 5-氯-6-羟基烟酸的合成 将50 g 6-羟基烟酸加入到500 mL醋酸中搅拌溶解，再分批加入72 g N-氯代丁二酰亚胺（N-chlorosuccinimide， NCS），最后将反应置于120 ℃油浴锅中，5 h后反应完成，将反应液倒入2 L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用50 mL蒸馏水洗涤3次，而后置于80 ℃真空干燥箱中烘干，得到53.9 g深褐色固体，收率：78.6%，熔点：303~305 ℃；1H NMR （400 MHz， DMSO-d6） δ 8.02~7.95 （m，2H）；13C NMR （100 MHz， DMSO-d6） δ 165.7， 158.9， 138.6， 124.0， 112.0。

1.2.2 5，6-二氯烟酸的合成 将20 g上述反应得到的5-氯-6-羟基烟酸、13.3 g四甲基氯化铵和20 mL三氯氧磷（phosphorus oxychloride， POCl3）依次加入到250 mL圆底烧瓶中，置于140 ℃油浴锅中反应2 h，反应完成后将反应液倒入300 mL冰水中搅拌，析出大量米白色固体，抽滤，滤饼用20 mL蒸馏水洗涤3次，滤饼真空干燥，得17.4 g白色固体，收率：78.4%，熔点：158~161 ℃（文献值：168 ℃）［15］；1H NMR （400 MHz， DMSO-d6） δ 8.80 （d， J = 2.0 Hz， 1H）， 8.42 （d， J = 2.0 Hz， 1H）；13C NMR （100 MHz， DMSO-d6） δ 164.4， 151.4， 148.4， 139.7， 129.6， 127.6。

1.2.3 异烟酸乙酯的合成 向1 L的三颈烧瓶中加入500 mL无水乙醇，搅拌，用冰盐浴冷却至-10 ℃，缓慢滴加120.8 g二氯亚砜（thionyl chloride， SOCl2），滴加完毕后冷却至-5 ℃，加入50 g异烟酸，加入完毕后，控制0 ℃搅拌1 h后，缓慢升温至回流，待反应结束后（约6 h），改用普通蒸馏装置，蒸馏出多余的乙醇和SOCl2，待最终的剩余物冷却后，将500 mL蒸馏水倒入剩余物中，用50 mL饱和碳酸钾水溶液调节pH至碱性，然后用200 mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱除乙酸乙酯，得到53.4 g黄色油状液体，无需纯化直接可用于下一步，收率：87.7%。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 8.67 （d， J=6.0 Hz， 2H）， 7.75 （d， J=6.0 Hz， 2H）， 4.32 （q， J=7.1 Hz， 2H）， 1.31 （t， J=7.2 Hz， 3H）；13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 165.0， 150.5， 137.6， 122.7， 61.7， 14.1。

1.2.4 4-哌啶甲酸乙酯的合成 取50 g上一步的异烟酸乙酯溶于500 mL无水乙醇中，加入208.6 g甲酸铵，38 g甲酸和5 g质量分数为10%的Pd/C，50 ℃保温反应1 h，反应完成后，抽滤回收Pd/C，滤饼用50 mL乙醇润洗，将母液旋干后加300 mL甲基叔丁基醚，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，旋干得42.5 g淡黄色油状液体，无需纯化直接可用于下一步，收率：82.2%。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 4.03（q，J = 7.1 Hz， 2H），2.98 （m，2H），2.53 （m， 2H），2.36~2.25 （m， 1H），1.77 （m，3H），1.58 ~1.43 （m，2H），1.19~1.11 （m，3H）；13C NMR （100 MHz，CDCl3） δ 175.0，60.1，45.8，41.6， 29.2， 14.1。

1.2.5 1-Boc哌嗪的合成 将100 g无水哌嗪加入到700 mL甲醇中搅拌溶解，将83 g二碳酸二叔丁酯［di-tert-butyl dicarbonate， （Boc）2O］溶于300 mL甲醇中，在冰浴下将（Boc）2O甲醇溶液滴加到无水哌嗪的甲醇溶液中，滴毕，转移至室温反应。反应完成后，减压浓缩除去甲醇，加600 mL蒸馏水，用400 mL乙酸乙酯萃取3次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂后得到81.6 g白色固体。收率：79.7%，熔点：42~45 ℃ （文献值：42~43 ℃）［16］。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 3.06 （m， 4H）， 2.51~2.43 （m， 4H）， 1.76 （s， 1H）， 1.14 （s， 9H）；13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 154.3， 78.9， 45.5， 28.0。

1.2.6 1-Boc环己基哌嗪的合成 将43.6 g环己酮、69 g 1-Boc哌嗪和6.7 g醋酸溶解在1 L的1，2-二氯乙烷中。在室温下向该溶液中加入21.8 g N-甲基苯并三唑硼烷，然后搅拌所得混合物并通过薄层色谱监测。反应完成后，混合物用100 mL蒸馏水淬灭，加10 mL质量分数为5%稀盐酸调节pH至酸性，并用300 mL乙酸乙酯萃取3次，合并水相，缓慢加入20 g碳酸钾固体调节pH至碱性，用300 mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，并用300 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得80.9 g无色油状液体，无需纯化直接可用于下一步。收率：81.2%；1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 3.39~3.28 （m， 4H）， 2.43 （t， J = 5.1 Hz， 4H）， 2.19 （m，1H），1.85~1.65 （m， 4H）， 1.39 （s， 9H）， 1.26~0.96 （m， 6H）；13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 154.7， 79.3， 63.6， 48.8， 28.8， 28.4， 26.2， 25.8。

1.2.7 1-环己基哌嗪的合成 将50 g 1-Boc环己基哌嗪加入到500 mL乙醇中搅拌，缓慢滴加25 mL浓盐酸至强酸性，室温反应，薄层色谱监测，反应完成后，蒸干溶剂，用200 mL异丙醇打浆，过滤得白色固体。将得到的白色固体加适量蒸馏水溶解，用200 mL质量分数为5%的氢氧化钠溶液调节pH至碱性，用100 mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，浓缩，冷却后得27.5 g白色固体。收率：88.0%，熔点：28~32 ℃ （文献值：34 ℃）［17］。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 2.84 （t， J = 4.9 Hz， 4H），2.56~2.44 （m， 4H），2.16 （m， 1H），1.92~1.70 （m， 5H），1.57 （m，1H），1.23~1.00 （m，5H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3） δ 64.0，50.2，46.5，28.7， 26.3，25.8。

1.2.8 5-氯-6-［4-（乙氧基羰基）哌啶-1-基］吡啶-3-羧酸的合成 向18.9 g 4-哌啶甲酸乙酯的100 mL二甲亚砜（methyl sulfoxide， DMSO）溶液中加入19.2 g 5， 6-二氯烟酸和25.3 g三乙胺。搅拌混合物直至完全溶解，置于150 ℃的油浴锅中反应6 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，将反应液倒入1 L水中，加30 g乙酸，调节pH至酸性，析出大量固体，抽滤，滤饼分别用30 mL蒸馏水和30 mL正己烷洗涤，最后再用50 mL乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼真空干燥，得到25.9 g米白色固体。收率：82.9%，熔点：130~136 ℃ （文献值：131~133 ℃）［18］。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 8.79 （d， J = 2.0 Hz， 1H）， 8.14 （d， J = 2.0 Hz， 1H）， 4.15 （m， 4H）， 3.07 （m， 2H）， 2.56 （m， 1H）， 2.07 ~ 2.02 （m， 2H）， 1.95 ~ 1.85（m， 2H）， 1.27 （t， J = 7.2 Hz， 3H）；13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 174.6， 169.7， 160.6， 148.6， 140.3， 119.8， 118.1， 60.6， 48.2， 41.1， 28.1， 14.2。

1.2.9 4-（4-氯-2-噻吩基）-5-溴-2-噻唑胺的合成 将50 g 4-（4-氯-2-噻吩基）-2-噻唑胺溶于300 mL N， N-二甲基甲酰胺（N，N-dimethylformamide， DMF）溶液中，并置于冰浴中冷却，然后加入43 g NBS，冰浴下搅拌0.5 h，然后将反应混合物倒入3 L蒸馏水中并持续搅拌1 h，析出灰褐色固体，抽滤，滤饼用50 mL蒸馏水和30 mL正己烷洗涤，真空干燥，得到67.2 g灰褐色固体，收率：98.5%，熔点：143~150 ℃（文献值：143~150 ℃）［18］。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.67~7.61（m，1H），7.12~7.07 （m，1H），5.14 （s，2H）；13C NMR（100 MHz， CDCl3） δ 165.9，141.6，137.1，126.0， 125.6， 120.3， 90.6。

1.2.10 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺的合成 将13.2 g 4-（4-氯-2-噻吩基）-5-溴-2-噻唑胺加入到120 mL乙腈溶液中，然后加入9 g 1-环己基哌嗪和6.8 g三乙胺，置于80 ℃油浴锅中反应4 h，反应完成后，将反应混合物倒入1 L蒸馏水中，在室温下搅拌1 h，滤出沉淀，用20 mL蒸馏水和30 mL正己烷洗涤。所得产物在真空下干燥，得到12.9 g黄褐色固体，收率：75.8%，熔点：172 ~175 ℃ （文献值：172 ~174 ℃）［18］。1H NMR （600 MHz， DMSO-d6） δ 7.39 （s， 1H）， 7.33 （s， 1H）， 7.02 （d， J = 5.7 Hz， 2H）， 2.74 （s， 4H）， 2.65 （s， 4H）， 2.26 （s， 1H）， 1.76 （d， J = 31.0 Hz， 4H）， 1.57 （d， J = 12.5 Hz， 1H）， 1.21 （s， 4H）， 1.09 （s， 1H）；13C NMR （150 MHz， DMSO-d6） δ 163.0， 138.2，136.4，134.0，123.3，119.6，62.6，55.1，48.6， 28.4， 25.9， 25.3。

1.2.11 乙基-1-［3-氯-5［［4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-基］氨基甲酰基］吡啶-2-基］哌啶-4-羧酸盐的合成 将12.4 g 5-氯-6-［4-（乙氧基羰基）哌啶-1-基］吡啶-3-羧酸溶于150 mL的二氯甲烷溶液中，冰浴下加入4.8 g SOCl2，搅拌1 h后，然后加入13.8 g 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺和9.1 g三乙胺以及1.3 g 4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine， DMAP），升温至室温反应，薄层色谱监测，反应完成后用200 mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，析出固体，抽滤，所得产物在真空下干燥，得到19.8 g黄色固体，收率：81.2%，熔点：110 ~ 115 ℃。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 8.47 （s， 1H）， 7.85 （s， 1H）， 7.15 （s， 1H）， 6.85 （s， 1H）， 4.16 （q， J = 7.1 Hz， 2H）， 3.98 （d， J = 13.0 Hz， 2H）， 2.98 （d， J = 21.8 Hz， 7H）， 2.76 （s， 4H）， 2.52 （s， 1H）， 2.32 （s， 1H）， 2.04 ~ 1.76 （m， 9H）， 1.63 （d， J = 12.6 Hz， 1H）， 1.25 （d， J = 7.0 Hz， 7H）；13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 174.7， 162.9， 159.8， 153.2， 145.4， 142.6， 138.0， 136.6， 133.1， 125.0， 124.6， 121.1， 120.1， 119.0， 63.6， 60.6， 54.9， 49.0， 48.1， 41.1， 29.1， 28.1， 26.3， 25.9， 14.2；ESI-MS（m/z）：677.5 ［M+H］+。

1.2.12 阿伐曲泊帕的合成 将6.8 g乙基-1-［3-氯-5［［4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-基］氨基甲酰基］吡啶-2-基］哌啶-4-羧酸盐加入到60 mL四氢呋喃（tetrahydrofuran， THF）中，室温搅拌溶解。将0.6 g一水合氢氧化锂固体溶于20 mL蒸馏水中，随后滴加一水合氢氧化锂水溶液，滴毕，保持在25 ℃反应8 h。用15 mL质量分数为5%的稀盐酸调节pH至酸性，析出大量固体，抽滤，真空干燥得6.3 g固体。收率：97.0%，熔点：266~268 ℃ （文献值：265 ℃）［18］。1H NMR （400 MHz， DMSO-d6） δ 12.66 （s， 1H）， 12.27 （s， 1H）， 10.72 （s， 1H）， 8.85 ~ 8.79 （m， 1H）， 8.39 （s， 1H）， 7.55 （s， 1H）， 7.48 （s， 1H）， 4.00 ~ 3.93 （m， 2H）， 3.62 ~ 3.57 （m， 1H）， 3.03 （t， J = 12.0 Hz， 2H）， 2.50 （s， 8H）， 2.16 （s， 2H）， 1.97 ~ 1.90 （m， 2H）， 1.85 （d， J = 12.3 Hz， 2H）， 1.75 ~ 1.59 （m， 4H）， 1.43 （t， J = 12.0 Hz， 2H）， 1.28 （q， J = 13.1 Hz， 2H）；13C NMR （100 MHz， DMSO-d6） δ 176.3， 162.9， 159.7， 152.4， 147.0， 142.2， 139.0， 138.2， 132.7， 128.4， 124.1， 121.4， 120.6， 119.4， 67.5， 63.1， 55.0， 49.0， 48.2， 28.8， 28.3， 26.3， 25.7；ESI-MS（m/z）：649.4 ［M+H］+。

1.2.13 阿伐曲泊帕的精制 将上步得到的固体溶解于THF溶液中，随后缓慢滴加乙酸乙酯，逐渐析出淡黄色固体。

2 结果与讨论

合成4-哌啶甲酸乙酯时，本文对酯化反应的条件进行了筛选，如表1所示，当温度为20 ℃时，反应不发生；当温度为40 ℃时，产率达到25.4%；当温度达到80 ℃时，原料完全转化，产率87.7%；升高温度至90 ℃，产率没有明显提高；增加SOCl2和减少SOCl2的量，产率没有达到理想化；目前筛选的最优条件是二氯亚砜与异烟酸的物质的量之比为2.5∶1，反应温度为80 ℃，产率可达87.7%。

表 1 酯化反应条件筛选

Tab. 1 Screening of esterification reaction conditions

[温度 / ℃ n（二氯亚砜）∶n（异烟酸） 产率 / % 20 2.5∶1.0 0 40 2.5∶1.0 25.4 60 2.5∶1.0 68.9 80 2.5∶1.0 87.7 90 2.5∶1.0 86.4 80 1.5∶1.0 82.1 80 1.0∶1.0 77.9 80 3.0∶1.0 82.4 ]

对于还原1 mol的异烟酸乙酯，原文献是用质量分数为30%的Pd/C为催化剂，以甲酸铵为还原剂在室温下反应，该反应存在反应时间较长、原料反应不完全、后处理复杂等缺点。而本文对Pd/C还原的条件进行了筛选，如表2所示，结果表明选用质量分数为10%的Pd/C作为催化剂，2.5 mol甲酸和10 mol甲酸铵作为还原剂，50 ℃反应1 h即可，大大缩减了反应时间，简化了后处理操作。

表 2 异烟酸乙酯还原条件筛选

Tab. 2 Screening of reduction conditions for ethyl

isonicotinate

[温度 / ℃ Pd/C的质量

分数 / % n（甲酸） ： n（甲酸铵） 产率 / % 50 1 0.25 5.3 50 3 0.25 25.9 50 5 0.25 50.3 50 10 0.25 82.2 40 10 0.25 70.7 30 10 0.25 20.6 20 10 0.25 15.8 50 10 0.50 62.5 ]

5，6-二氯烟酸的合成方法不多，主要有以下4种：第一种由5，6-二氯烟酸乙酯水解得到目标产物［19］，第二种以5，6-二氯烟腈水解得到5，6-二氯烟酸［15］，第三种利用光氯化和热氯化反应生产2，3-二氯-5-三氯甲基吡啶的副产物来制备5，6-二氯烟酸［20］，第四种利用3-甲基吡啶经过氯化和氧化反应得到［21］。目前由于合成方法的局限性，导致其价格居高不下，本文以简单廉价的6-羟基烟酸为原料，经过分步连续氯化合成5，6-二氯烟酸。

1-环己基哌嗪目前也售价昂贵，合成方法通常使用无水哌嗪为原料经过选择性Boc保护，与环己酮发生还原胺化反应，再水解制得，所用还原剂主要为三乙酰氧基硼氢化钠，用量较大。本方案对其进行系统的评价和优化，首先对还原剂进行了筛选，常用的还原剂主要是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。硼氢化钠在还原过程中容易将环己酮还原为环己醇，选择性较差，收率较低［22］；氰基硼氢化钠对于芳香酮、弱碱性胺以及有位阻的胺还原活性差，往往要过量较多；另外一个弊端是在反应和后处理过程中会产生剧毒的HCN或者NaCN副产物，导致产品中有剧毒氰化物残留［23］；三乙酰氧基硼氢化钠与上述两种金属氢化物相比，选择性有所提高，但是用量也较大，成本偏高。本研究选取了非金属的N-甲基苯并三唑硼烷为还原剂进行研究［24］，其对比效果如表3所示。与三乙酰氧基硼氢化钠相比，N-甲基苯并三唑硼烷仅需要0.4倍的物质的量，产率达到81.2%，反应后处理得到的N-甲基苯并三唑配体还可以回收循环套用，大大降低了工艺成本。N-甲基苯并三唑硼烷在弱酸条件下即可进行还原反应，弱酸条件可以促进羰基质子化增强其亲电性，同时也避免了胺过度质子化造成其亲核性降低。同时使用该还原剂反应条件温和，选择性好，未观察到羰基直接还原的产物。而相比较，使用三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂需要使用大量的醋酸进行活化，给后处理和环保带来了一定的麻烦［25］，本方法使用醋酸的量仅为0.3倍的物质的量，后处理简单，更适用于工业化生产。

表 3 还原胺化还原剂筛选

Tab. 3 Screening of reducing agents for reductive amination

[还原剂 n（还原剂）∶n（1-Boc哌嗪） 产率 / % 硼氢化钠 1.2 - 氰基硼氢化钠 1.2 - 三乙酰氧基硼氢化钠 1.2 80.8 N-甲基苯并三唑硼烷 0.4 81.2 ]

3 结 论

本文通过用简单易得的原料合成5，6-二氯烟酸、1-环己基哌嗪、4-哌啶甲酸乙酯中间体，再通过汇聚合成策略制备阿伐曲泊帕，优化的反应条件相对温和，可操作性强，更有利于工艺化生产，工艺的整体收率也有所提高，具有潜在的工业应用价值。在中间体1-环己基哌嗪的合成过程中，选择了安全性更高的N-甲基苯并三唑硼烷为还原剂进行还原胺化反应，具有效率高，易于后处理等特点，同时N-甲基苯并三唑便于回收套用，降低了整体生产成本；同时在关键的酰胺化反应步骤，大多使用POCl3和BOP为氯化试剂和缩合剂，而本文仅使用更加便宜的SOCl2作氯化试剂，后处理更为简单，产品更易于纯化。