Pinner反应是腈合成脒的经典方法，1877年德国化学家Adolf Pinner首次解释了该反应［6］。在氯化氢气体的催化下，氰基上N原子首先和一个H质子结合，之后醇类化合物进攻碳氮三键发生亲核反应，生成亚氨基酯盐酸盐（Pinner盐）。Pinner盐又能与各种亲核试剂进一步发生反应，例如在氨气的作用下反应生成脒类化合物，具体的反应过程如图1所示。随后，1985年Moss等［7］以碱催化法分两步合成了一类取代苯甲脒类化合物，其以各取代苯甲腈为原料在甲醇钠的作用下生成亚氨基酯，然后再与氯化铵发生氨解反应成功地制备了一类取代苯甲脒盐酸盐（如图2所示）。该法摒弃了使用氯化氢气体的方法，在一定程度上简化了实验流程，并且避免了对环境的污染。

近年来，人们针对芳香脒类化合物的合成方法进行了大量的改进研究，取得了良好的结果。Dalziel等［8］报道了一种以乙醇镁为催化剂，将胺直接加成到芳基腈上获得环状脒的方法，并以中等至高产率成功地合成了各种电子多样化的 oxa-、thia- 和 diazepine 环状脒产品（图3）。该催化剂也被证明是一种温和、安全且可扩展的三甲基铝催化剂的替代品。Yang等［9］报道了一种钯介导的等电子适应CO2ExIn （ExIn =挤出-插入）反应，该法可以由芳香族羧酸和碳二亚胺一锅法合成芳香脒，合成过程如图4所示。同时作者还通过密度泛函（density functicnal thecry，DFT）模型对反应进行了量化计算，并解释了促进理想插入步骤或替代质子化步骤释放ArH的竞争因素。DFT 计算预测该反应是通过碳二亚胺插入Pd-Ph 键而发生的，并且是高度放热的。

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图3 乙醇镁催化下环状脒的合成

Fig. 3 Synthesis of cyclic amidine catalyzed by magnesium ethanol

<G:\武汉工程大学\2022\2022-06工程\Image\徐浩斌-4.tif>

图4 钯金属介导的芳香脒的合成

Fig. 4 Synthesis of aromatic amidines mediated by

palladium metal

虽然Pinner反应给出了反应机理的合理解释，随后人们又对该方法进行了各种改进，但没有对该反应进行内在本质上的探讨和芳香环上不同取代基对反应性能影响的深入研究。为了了解Pinner反应的化学反应性本质，本文对苯甲腈芳香环上3-位和4-位不同的取代基对氰基反应性影响进行量子化学计算研究。

按照常规的化学反应理论，苯环上不同位置和不同的取代基R对氰基中的碳原子的亲核反应会产生一定的影响。量子化学反应性指数，具有定量地描述化学反应性的能力，笔者课题组已经报道了许多相关的研究［10-15］。本文通过对苯甲腈的3-位和4-位不同取代基形成亚氨基酯的过程进行量子化学计算，获取相关的反应性指数，并与合成实验数据进行比较，这进一步体现了量子化学反应性指数对于化学反应能力研究的指导价值，具有一定的现实意义。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：布鲁克AVANCEIIIHD500超导核磁共振谱仪，Bruker 600M核磁共振谱仪，Aglient 7250& JEOL-JMS-T100LP AccuTOF高分辨质谱仪，RE-52旋转蒸发仪，予华SHZ-D循环水真空泵，予华85-2恒温磁力搅拌器，上海一恒真空干燥箱。

试剂：3-甲基苯甲腈、4-甲基苯甲腈（质量分数98%）购于泰坦科技，其他取代苯甲腈均为实验室合成，并经过核磁共振氢谱表征。氯化氢气体、氨气为实验室自制，其他原料和溶剂均为市售分析纯试剂。

软件：Gaussian 09W，GaussView 5.0。

1.2 化学合成

1.2.1 合成取代苯甲脒盐酸盐的通用方法 A. 酸催化方法。取4-羟基苯甲腈21 g（180 mmol）于250 mL单口烧瓶中并加入50 mL无水甲醇充分溶解，再倒入100 mL含有饱和氯化氢气体的甲醇溶液，在磁力搅拌下，室温反应24 h，浓缩除去过量的氯化氢气体，再补充适量的无水甲醇，在室温下向反应液中通入氨气，1 h后关闭气阀，继续室温反应12 h。旋蒸回收溶剂，得到灰色固体，用异丙醚淋洗3次，并在乙醇中重结晶，收集所得产物在真空干燥箱中干燥24 h。具体合成过程如图1所示。

B. 碱催化方法。称取3-甲基苯甲腈20.8 g（180 mmol）于250 mL单口烧瓶中并倒入100 mL无水甲醇充分溶解，再取甲醇钠1.1 g（21 mmol），50 mL无水甲醇溶解，冷却后缓慢倒入反应瓶中，在磁力搅拌和氮气保护的条件下，室温反应24 h后，加入9.6 g（180 mmol）氯化铵，继续室温反应12 h。反应结束后，过滤，滤液用少量浓盐酸酸化后旋蒸回收溶剂，得白色固体粉末，用异丙醚淋洗3次，并在乙醇中重结晶，收集所得产物以真空干燥箱干燥24 h。具体合成过程如图2所示。

1.2.2 3-甲氧基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲氧基苯甲腈投量23.7 g（180 mmol），得白色粉末30.6 g，产率91.1%；碱催化方法下投料23.7 g（180 mmol），产量28.6 g，产率：85.1%，mp： 160~164 ℃。HRMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5， found 151.087 9，1H NMR （600 MHz， DMSO-d6） δ 9.51（s， 4H），7.53 （t，J=7.9 Hz， 1H）， 7.45~7.43 （m，2H），7.29 （dd，J=8.3，2.5 Hz， 1H）， 3.86 （s， 3H）。

1.2.3 4-甲氧基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲氧基苯甲腈投量23.7 g （180 mmol），得白色粉末30.9 g，产率92.0%；碱催化方法下投料23.7 g （180 mmol），产量30.3 g，产率：90.2%。mp： 218~220 ℃，H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5， found 151.087 0，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 9.32 （s， 2H），9.15 （s，2H），7.90~7.88 （m， 2H）， 7.17~7.14 （m， 2H）， 3.86 （s， 3H）。

1.2.4 3-甲基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲基苯甲腈投量20.8 g （180 mmol），得白色粉末24.5 g，产率79.8%；碱催化方法下投料20.8 g （180 mmol），产量24.7 g，产率：80.4%，mp：178~180 ℃。H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C8H11N2 135.091 6， found 135.091 3，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 9.53 （d， J = 5.4 Hz， 2H）， 9.37 （s， 2H）， 7.57~7.45 （m， 4H）， 2.37 （s， 3H）。

1.2.5 4-甲基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲基苯甲腈投量20.8 g （180 mmol），得白色粉末28.4 g，产率92.4%；碱催化方法下投料20.8 g （180 mmol），产量27.2 g，产率：88.6%。mp： 212~214 ℃，H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C8H11N2 135.091 6， found 135.094 5，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 9.52~9.48 （m，2H），9.31 （s， 2H），7.61~7.37 （m， 4H）， 2.39 （s， 3H）。

1.2.6 3-羟基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-羟基苯甲腈投量21.2 g （180 mmol），得淡黄色粉末24.9 g，产率80.1%；碱催化方法下，用TLC未监测到反应发生。mp： 197~202 ℃。H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc forC7H9N2O 137.070 9， found 137.071 2，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 10.32 （s，1H）， 9.73~9.19 （m， 4H）， 7.41~7.17 （m， 4H）。

1.2.7 4-羟基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-羟基苯甲腈投量21.2 g （180 mmol），得灰色粉末26.3 g，产率84.6%；碱催化方法下，用TLC未监测到反应发生。m p： 221~225 ℃。H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C7H9N2O 137.070 9， found 137.070 7，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 10.80 （s， 1H），9.16 （s， 2H），8.98 （s， 2H），7.77~7.75 （m， 2H），6.99~6.96 （m， 2H）。

1.2.8 3-硝基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-硝基苯甲腈投量26.4 g （180 mmol），得棕色粉末11.9 g，产率32.8%；碱催化条件下，仅监测到痕量反应。mp： 240~244 ℃。H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C7H8N3O2 166.061 1， found 166.061 3。

1.2.9 4-硝基苯甲脒盐酸盐的合成 实验操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-硝基苯甲腈投量26.4 g （180 mmol），得棕色粉末22.5 g，产率62.0%；碱催化方法下投料26.4 g （180 mmol），产量15.5 g，产率42.7%，mp： 274~280 ℃。H RMS （ESI）m/z： ［M+H］+calc for C7H8N3O2 166.061 1， found 166.061 6，1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ 8.42 （dt， J=9.4，2.2 Hz， 2H）， 8.34 （s， 4H）， 8.11 （ddt， J=9.5， 5.0， 2.3 Hz， 2H）。

1.3 量子化学反应性指数计算

本文所研究的是取代苯甲腈合成对应的取代苯甲脒（Ⅲ）的反应，但关键是中间化合物亚氨基酯（Ⅱ）的形成，如图5所示。

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图5 取代苯甲腈合成取代苯甲脒的反应过程

Fig.5 Reaction process of synthesis of substituted

benzamidine from substituted benzonitrile

根据实际，以取代基R =-H， -CH3， -OCH3， -OH， -NO2及其在苯环上的3位取代和4位取代为研究对象，开展理论计算和合成实验的同步研究。该反应的实质是甲氧基负离子亲核进攻氰基中的碳原子形成亚氨基酯，这是一个经典的亲核反应。但苯环上不同位置的不同取代基团会对该反应产生一定的影响。因此在量子化学理论上对不同环境下氰基上的碳原子的反应性进行描述，对化学合成实验具有一定的指导意义。

采用Gaussian09 Windows版方法对苯甲腈类化合物进行量子化学计算。其分子模型构建采用 GaussView5.0软件，量子化学计算采用 Gaussian09W软件［16］，采用B3LYP/6-311+G（2d，2p）/ Methanol基组对分子进行构象分析与最低能量构象结构优化，采用自然键轨道方法获得中性分子（分子的电子数为N），得到一个电子（电子数为N+1），失去一个电子（电子数为 N-1）条件下分子的单点能及自然键轨道电荷布居值q。在这基础上，本节利用理论方法和数值计算方法，可以获取一系列量子化学反应性指数，包括如下函数：

亲电简缩福井函数：[f+k=qNk-qN+1k]

亲核简缩福井函数：[f-k=qN-1k-qNk]

二元简缩福井函数［17］：[Δf±k=f+k-f-k]

二元简缩福井函数（表1）反映分子内各个原子的净亲电或净亲核反应的能力，但它是归一化的函数，是局域的。不同的分子有不同的原子数和不同的价电子数，所以，不同的分子间反应性比较没有意义。然而，化学反应一般仅发生在原子的价电子上，且分子的价电子总数与原子数相关。分子间的反应性比较主要是针对各个分子对应的活性位点k的比较。因此，可采用分子价电子总数修正k位点的二元福井函数值，即获得比较分子二元福井函数。

Nv＝分子价电子总数

比较分子二元福井函数：

[ΔF±k=NvΔf±k=Nv?f+k-f-k]

依上述计算理论和计算方法，对几种苯甲腈类化合物进行量子化学反应性指数计算，获表1有关数据（结构式中的原子编号为机器自动编号，括号内数据为比较分子二元简缩福井函数值）。

当[ΔF±k]>0时，原子具有亲电性，或者说易于被亲核试剂攻击；当[ΔF±k]<0时，原子具有亲核性，或者说易于被亲电试剂攻击。根据苯甲腈类化合物形成脒类化合物的化学反应来看，苯甲腈的C10部位被具有亲核性的甲氧基进攻，即C10具有亲电性，而甲氧基的氧原子具有亲核性。因此，C10的[ΔF±k]正值是亲电的，且数值越大，反应性也越强。

2 结果与讨论

将上述合成实验的反应产率归纳如下，见表2。

表2 取代苯甲脒在酸性介质和非酸介质下的产率

Tab. 2 Yields of substituted benzamidine in acidic

and non-acidic media

[取代基 取代苯甲脒的产率 / % 酸催化 碱催化 4-OCH3 92.0 90.2 4-CH3 92.4 88.6 4-OH 84.6 无反应 4-NO2 62.0 42.7 3-OCH3 91.1 85.1 3-CH3 79.8 80.4 3-OH 80.1 无反应 3-NO2 32.8 痕量 ]

综合分析上述理论计算和合成实验数据，小结如下：

（1）综合分析酸碱催化对于反应的影响，在酸催化条件下所得到各取代苯甲脒的产率相较于碱催化条件下的更高。再结合表1中化合物的反应性能参数来看，同样的化合物在酸性介质中的比较分子二元福井函数值均高于其非酸性介质，说明在酸性介质中C10的反应性普遍增强。这也反映出当氰基与氢离子作用时，电子云密度向N原子方向偏移，使得氰基上的C原子更容易受到亲核试剂的进攻。因此，该亲核反应在酸性介质中更容易发生。

（2）除去反应介质这一因素，仅考虑取代位置对反应的影响，在合成实验中相同取代基的4取代位相较于3取代位的化合物可以获得更高的收率。上述反应性能数据也表明，除羟基取代外，甲基、甲氧基、硝基取代的苯甲腈在4位的比较分子二元福井函数值均高于取代基在3位的情况，因此在苯环上存在相同取代基团时，4位取代苯甲腈具有更好的反应性能。

（3）单从取代基对反应的影响来看，合成实验所得收率基本上是按甲氧基、甲基、羟基、硝基顺序依次递减。而理论计算所得的比较分子二元福井函数值与上述规律保持一致。同时，3-硝基苯甲脒在酸催化收率较低，且在碱催化下反应几乎难以发生，其在酸性介质和非酸介质下的反应性指数分别为0.616 90和-1.798 30，在相同的反应介质中与其他3位取代苯甲腈的反应性指数相差较大。因此，当苯环上存在吸电子基团时不利于该反应的发生，而存在供电子基团时对该反应有利。

（4）在碱催化条件下的3-羟基和4-羟基苯甲腈不能反应，因为在碱性条件下，苯环上酚羟基的H游离于体系中形成氧负离子，并与苯环上的电子以及氰基的电子形成稳定的共轭结构，从而导致反应难以进行。

（5）需要说明的是，量子化学反应性指数，仅能反映化学反应的潜在能力，实际上，化学反应还与离去基团的离去难易程度、过渡态能垒的高低、反应热力学焓或自由能等诸多因素有关。

3 结 论

取代苯甲腈发生亲核反应合成取代苯甲脒，已有众多的文献报道。但文献中芳环上的取代基一般是供电子基或者是吸电子基，反应体系一般存在于酸性介质或者是碱性介质中。本文将各种不同的取代苯甲腈分别在酸性和碱性两种反应条件下进行化学反应，并进行了系统性的对比研究。研究结果表明在酸性介质下或者当苯环上存在供电子基团时有利于该反应的发生，且在相同取代基团的条件下4位取代苯甲腈具有更好的反应性能。

此外，本文首次运用量子化学反应性指数模型，采用数值定量的方法对上述亲核反应的性能加以阐释，并获得了8个取代苯甲腈分别在酸性介质和碱性介质中的16组反应性能数据——比较分子二元福井函数值。所得到的理论计算数据与合成实验结果具有较好的一致性，这充分表明量子化学方法在阐明反应机理以及解决反应中存在的问题等方面具有重要的指导意义。