《武汉工程大学学报》 2020年01期
1-7
出版日期：2021-01-25
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
盐酸罂粟碱的合成路线图解
盐酸罂粟碱（papaverine hydrochloride，1），化学名为1-［（3，4-二乙氧基苯基）甲基］-6，7-二甲氧基异喹啉盐酸盐，是一种非常有用的抗痉挛药物，用于治疗脑、心及其外周围血管痉挛所导致的缺血，肾、胆或者胃肠道等内脏的痉挛［1-2］。1909年国外已经实现了罂粟碱全合成，1980年我国才实现其化学合成并用于临床。本文以不同的原料药和工艺路线，对1及关键中间体16和21的合成方法进行综述（图1~图3），并结合我国国情重点分析目前我国所采用的合成路线（图4~图5）的特点。1 盐酸罂粟碱（1）的合成1.1 以3，4-二甲氧基苯乙胺（21）为原料1.1.1 方法一 中间体21在甲酸和三氯氧磷的存在下环合生成6，7-二甲氧基-3 ，4-二氢异喹啉（32），往中间体32里加入氰化钾常温搅拌过夜即可得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-腈（33），中间体33在低温下KHMDS［potassium bis（trimethylsilyl）amide，六甲基二硅氨基钾］中α位被去质子化未被诱导消除HCN，与此同时加入烷基卤化物（35）并升温会形成1-取代的腈（36），中间体36诱导消除氰基得3，4-二氢罂粟碱（12）［3］，中间体12通过Pd/C催化加氢得到1。该路线采用了剧毒药品HCN，反应要在-80 ℃左右进行，条件苛刻。目前还不适合商业化生产。1.1.2 方法二 中间体21在室温下与四氢呋喃中的三氟乙酸乙酯进行N-保护得N- ［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］ -2，2，2-三氟-乙酰胺（27），中间体27在碘和碘酸的甲醇水溶液中进行碘化得到2，2，2-三氟-N- ［2-（2-碘-4，5-二甲氧基苯基）乙基］ - 乙酰胺（28），对芳基碘化物28和炔烃29在标准Sonogashira偶联条件下得到三氟酰基保护的炔烃（30），中间体30在碱性环境里形成2-｛2 -［（3，4-二甲氧基苯基）乙炔基］-4，5-二甲氧基苯基｝-1-乙胺（31），然后对这个关键中间体31进行处理，采用摩尔含量10％Cp2TiMe2作为催化剂在110 ℃下进行分子内加氢胺化反应制得3，4-二氢罂粟碱（12）［4］，中间体12按“1.1.1”法制得1。该路线的几个步骤中都采用了催化剂，除了考虑到成本问题外，反应时间长以及后处理困难也是需要攻克的问题。1.1.3 方法三 中间体21与乙酸酐（37）反应得到N-（3， 4-二甲氧基苯乙基）乙酰胺（38），中间体38在甲苯体系下被五氧化二磷作用下环合得1-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（39），中间体39再经Pd催化得6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉（40）［5］，中间体40在DCM中用甲基三氧铼和过氧化氢水溶液氧化成（41），然后将化合物41与3，4-二甲氧基溴苯（42）进行芳基化反应，得到芳基化产物43。随后用饱和NH4Cl / THF中的锌还原，得到天然产物罂粟碱1［6］。此合成路线中用到甲基三氧铼和过氧化氢一起用于催化氧化反应，在后处理中若处理不当，会污染周围环境。1.1.4 方法四 中间体21与过量甲酸乙酯在热乙醇中反应，以良好的收率制备 N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］甲酰胺（44），使用聚磷酸作为脱水剂，由 N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］甲酰胺（34）环合制得6， 7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（45），中间体45通过DMSO氧化和DBU强碱催化得6， 7-二甲氧基异喹啉（46）［5］，中间体46在四氢呋喃溶液中与2，2，6，6-四甲基哌啶氯化镁和氯化锂的复合物（TMPMgCl·LiCl）作用得到过渡态化合物（47），中间体47中可加入3，4-二甲氧基苯甲醛（2）反应后得到α-（3， 4-二甲氧基苯基）-6，7-二甲氧基-1-异喹啉甲醇（48），中间体48在甲醇/硫酸混合物中在Pd / C（10％）上氢化得1［7］。也可将中间体47加入到碘的四氢呋喃溶液中反应得1-碘-6， 7-二甲氧基异喹啉（49），中间体49再与苄基增生剂（50）在Pd催化下交叉偶联得1［8］。采用TMPMgCl·LiCl去质子化常常需要很低的温度以及无水无氧的环境，这使得过程控制相对严格，反应条件比较苛刻，给工业化生产带来诸多不利因素。1.1.5 方法五 中间体21与2-芳基二溴乙酮衍生物（51）是通过在铜介导的空气氧化酰胺化反应条件下偶合而制备α-酮酰胺类似物N-［2-（3， 4-二甲氧基苯基）乙基］ -3，4-二甲氧基-α-氧代苯乙酰胺（52）。中间体52通过三氟化硼乙酸盐环化制得（3， 4-二氢-6， 7-二甲氧基-1-异喹啉基）（3， 4-二甲氧基苯基）-甲酮（53），中间体53通过碱催化空气氧化得到α-（3， 4-二甲氧基苯基）-6， 7-二甲氧基-1-异喹啉甲酮（54），中间体54的羰基在NaBH4-MeOH体系下被还原为羟基即48［9］，同理，中间体48按“1.1.4”法制得1。原料2-芳基二溴乙酮衍生物在市场上可以买到，但价格昂贵。1.2 以3，4-二甲氧基苯乙酸（16）为原料1.2.1 方法一 中间体16与中间体21在DMAP（4-dimethylaminopyridine，4-二甲氨基吡啶）和DCC（N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳酰亚胺 ）无水二氯甲烷中偶联得到N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰胺（22）［10］，或者先经乙酰化得3，4-二甲氧基苯乙酰氯（20）再与21缩合得22［11］。中间体22在三氯氧磷作用下环合形成12［10］，中间体12按“1.1.1”法制得1。该路线产率高，反应时间短，在与中间体22环合过程中温度高达180℃，能耗较高，且对反应设备需求也较高。1.2.2 方法二 中间体16经氯化亚砜氯化后与邻苯二甲醚（17）发生傅克反应得1， 2-双（3，4-二甲氧基苯基）-乙酮（18），中间体18在醋酸钠作用下与盐酸羟胺反应生成醛肟，再与醋酸酐脱掉一个水得1，2-双（3，4-二甲氧基苯基）-O-乙酰基肟乙酮（19），中间体19在含催化剂和氧化剂的甲醇溶液中与3-丁烯-2-酮反应得1［12］。此方法与路线“1.2.1”类似。1.2.3 方法三 中间体16经乙酰化、与（20）脱水得2- {［2-（3， 4-二甲氧基苯基）乙酰基］氨基}-2-丙烯酸甲酯（23），中间体23在丁基三溴化铵催化下与含三氟甲磺酰基、四甲基硅烷等基团的（25）环合得1- ［（3，4-二甲氧基苯基）甲基］ -6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸甲酯（26），26在四氢呋喃水溶液及适量盐酸中经催化剂LiOH·H2O作用得1［13］。合成化合物1的产率虽然高，但是用到的原料25价格高，仅具备实验室制备意义。1.3 以3，4-二甲氧基苯乙醛（2）为原料1.3.1 方法一 2在碳酸钾作用下与1-溴代苯丙烯反应得4，5-二甲氧基-2-（3-苯基-2-丙烯-1-基）苯甲醛（13），中间体13加入化合物14，并用PCC氧化得2-（3，4-二甲氧基苯基）-1-［4，5-二甲氧基-2-（3-苯基-2-丙烯-1-基）基）苯基］ -乙酮（15），中间体15通过高效的合成OsO4-NaIO4-NH4OAc体系得到具有镇痛活性的罂粟酯1［14］。1.3.2 方法二 2与CH3NO2-NH4OAc反应得到2-（3， 4-二甲氧基苯基）硝基乙烯（3）。中间体3在甲醇／甲醇钠溶液体系下加成得到化合物1， 2-二甲氧基-4-（1-甲氧基-2-硝基乙基）-苯（4），中间体4再经过LiAlH4还原硝基得化合物β，3，4-三甲氧基 -苯乙胺（5），中间体5与化合物6发生乙酰氯反应得N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲氧基乙基］ -3， 4-二甲氧基苯乙酰胺 （7）。中间体7在POCl3存在下环合得12［15］，中间体12按“1.1.1”法制得1。该路线中化合物3目前还未形成商业化规模生产，且按照整个合成工艺制备，最后得到化合物12，总收率约40%，且采用柱层析分离纯化方法，因此，不适合工业化大生产过程。1.3.3 方法三 2与吖内脂反应得到中间体8和9，中间体8与中间体9通过2个途径缩合得到中间体α-3，4-二甲氧基苄基-3，4-二甲氧基苯乙酰甘氨酸10，中间体10再经过硫酸酯化、POCl3环合制得1-［（3，4-二甲氧基苯基）甲基］ -3，4-二氢-6，7-二甲氧基-甲酯-3-异喹啉羧酸（11），中间体11在氢氧化钾下水解、脱羧得12［16］，中间体12按“1.1.1”法制得1。过程中所采用的吖内脂需要自制，整个步骤合起来可能要超过10步以上，过程过于复杂，增加了成本。同时，在8或9合成化合物10步骤中，收率过低。因此，该路线所涉及的原料成本高和步骤长，不适合工业化大生产。2 中间体21的合成2.1 方法一3，4-二甲氧基苯乙醇（56）经LiAlH4还原3，4-二甲氧基-苯乙酸 （16）［17］而得或者由17通过溴化得到4-溴-1，2-二甲氧基苯（42），中间体42再经格式反应和羟乙基化反应制备而得到［18］。56与对甲苯磺酰氯反应得到化合物3，4-二甲氧基 -1-（4-甲基苯磺酸）苯乙醇（58），中间体58经Gabriel法可以制备21［19］。中间体56也可通过乙酰化、氰化依次得到4-（2-氯乙基）-1，2-二甲氧基苯（59）和3，4-二甲氧基苯乙睛（60）［17］，中间体60可通过17与丙烯氰（62）反应直接得到［19］。中间体60用硫酸水解生成3，4-二甲氧基苯丙酰胺（61），最后中间体61经过霍夫曼酰胺降解反应制备21［19］。2.2 方法二4-氯-1，2-二甲氧基苯（63）可以由化合物2还原得3，4-二甲氧基苯乙醇（65）后乙酰化［20］和中间体17在多聚甲醛与盐酸溶液中发生氯甲基化2种方法制备。所制得的化合物63经过氰化得3，4-二甲氧基苯乙睛（64）［20］，中间体64经过加氢胺化反应后得21。以化合物2为原料还可以按“1.3.2”法制备3，3再用硼氢化钠或氰化铝锂等在THF体系下可直接还原得到21［20］。3 中间体16的合成3.1 方法一邻苯二酚醚化得17，中间体17与草酰氯单乙酯（67）在无水三氯化铝催化下反应生成 3，4- 二甲氧基苯乙醛酸乙酯（68），中间体68与水合肼发生沃尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应后水解酸化得到16［21］。另外17可按方法“2.2”制得64。中间体64在碱性醇溶液下水解得到16［20］。3.2 方法二以3，4-二乙氧基苯乙醛2为原料，原料2按“2.3”制备3。中间体3再经硼氢化钾还原得到1，2-二甲氧基-4-（2-硝基乙基）苯（74）。中间体74在NaNO2-AcOH体系下被DMSO氧化得到16［22］。Rodrigues等［23-24］选择了许多具有不同空间位度的芳香族、脂肪族和不饱和醛和酮来进行羧酸反应，如Krohn［24］采用2-（三甲基甲硅烷基）-1， 3-二噻烷1-氧化物（71）在THF-BuLi体系中与醛化合物2进行缩醛反应得到中间体2-［（3，4-二甲氧基苯基）亚甲基］ -1，3-二噻烷-1-氧化物72。中间体72通过盐酸水解得到相应的羧酸化合物16。J. Augusto R. Rodrigues则采用醛2与马尿酸/CH3CO2Na在微波中脱水制得中间体4- ［（3， 4-二甲氧基苯基）亚甲基］-2-苯基-5（4H）- 噁唑酮73，再经碱水解、过氧化氢氧化得到中间体16［23］。4 国内采用合成路线方法我国主要采用2种方法合成罂粟碱。路线一是以邻苯二甲醚为原料，通过氯甲基化得到3，4-二甲氧基苄基氯，再进行氰基化得3，4-二甲氧基苯乙腈，3，4-二甲氧基苯乙腈分别通过在酸性或碱性条件下回流水解和催化氨化的方法制备3，4-二甲基苯乙酸和3，4-二甲基苯乙胺，3，4-二甲基苯乙酸和3，4-二甲基苯乙胺在高温下反应得到N-（3，4-二甲基苯乙基）-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰胺，再经过脱水环合、脱氢、并成盐精制得到盐酸罂粟碱［1］（如图4所示）。路线二是以3，4-二甲氧基苯乙烯为原料，先制备β-硝基-3，4-二甲氧基苯乙烯，再经CH3OH/CH3ONa溶液加成得1-甲氧基-2-硝基-3’，4’-二甲氧基苯乙烷，再经LiAlH4还原硝基得2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲氧基乙胺，该中间体再与2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰氯进行酰化反应得N-（2-甲氧基-2-3’，4’-二甲氧苯基）3，4-二甲氧基乙酰胺，最后在三氯氧磷存在下加热环合、脱甲醇得到盐酸罂粟碱［15］（如图5所示）。两种方法均选用了无毒害或低毒害的原材料和催化剂来进行合成，国内采取的路线一方法，总收率高达53%，且不需柱层析分离，后处理简单。但是，在合成中使用了剧毒物氰化钠，给工业化操作增加了危险系数和废水处理增加了不少的难度。而路线二虽避免使用了剧毒物氰化钠，但是采用柱层析进行分离纯化，使得工艺操作繁琐，且第二步和第四步的产率过低，总产率仅为34.3%。5 结 论综上所述，依据工艺路线的最安全、最经济、最简捷和最环保的原则，从反应条件、原料易得、成本费用、后处理以及产率等多方面综合考虑，以邻苯二乙醚为起始原料分别按“2.1”、“3.1”方法制备中间体21与16，中间体21与16经过缩合、环合、脱氢、成盐、精制等步骤制备盐酸罂粟碱，可能更加适合工业化生产。