《武汉工程大学学报》 2018年06期
610-613
出版日期：2018-12-28
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
新型烟碱类杀虫剂氟吡呋喃酮的合成
氟吡呋喃酮（flupyradifurone）是由拜耳作物科学公司开发的对蜜蜂安全的新烟碱类杀虫剂，开发代号为：BYI02960；商品名为：Sivanto、Sivanto Prime等。其IUPAC名为：4-［（6-氯-3-吡啶基甲基）（2，2-二氟乙基）氨基］呋喃-2（5H）-酮；CAS登录号：［951659-40-8］；相对分子质量：288.7；分子式：C12H11ClF2N2O2。其化学结构式如下：氟吡呋喃酮作用于靶标害虫的中枢神经系统，为昆虫烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）激动剂［1-4］。该产品具有全新化学结构，可用于许多作物，如蔬菜、果树、咖啡、可可、棉花、大豆（种子处理）以及其他大田作物等，高选择性地防治主要刺吸式口器害虫，如蚜虫、粉虱、木虱、叶蝉、介壳虫、甲虫、潜叶蝇、粉蚧、软蚧、柑橘木虱、象甲和蓟马等。对包括幼虫和成虫在内的所有生长时期皆有效。施药量为：50 g/hm2～200 g/hm2。对抗新烟碱类杀虫剂的害虫效果特别好，且对蜜蜂安全，并有助于作物生长，提高作物品质。?通过文献检索，氟吡呋喃酮主要有3条合成路线：合成路线一［5-7］：该路线以氯代乙酰乙酸乙酯（2）为起始原料与叔丁醇钾反应生成4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯（3），然后在氯化氢的作用下化环得到特窗酸（4），特窗酸（4）与二氟乙胺反应得到4-（二氟乙基氨基）呋喃-2（5H）酮（5），最后（5）与2-氯-5-氯甲基吡啶反应得到目的产物氟吡呋喃酮（1），该合成路线虽然比较短，但特窗酸不稳定，最后一步反应收率只有52%，导致整个合成路线收率低。合成路线二［8］：该路线以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料与二氟乙胺反应得到中间体N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）；然后（6）与特窗酸（4）反应得到目的产物氟吡呋喃酮（1）。该路线同样存在最后一步反应收率偏低的缺陷。难以实现工业化。合成路线三［9-15］：该路线以丙二酸二甲酯（7）为起始原料与氢氧化钾反应得到丙二酸单甲酯钾盐（8），然后与氯代乙酸甲酯反应得到2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9），在甲醇钠作用下环化得到中间体4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯钠盐（10），中间体（10）和中间体（6）在硫酸氢钾的作用下得到目的产物氟吡呋喃酮（1）。该路线原材料易得、反应条件温和，适合工业化生产。1 实验部分1.1 主要试剂和仪器丙二酸二甲酯（天津化学试剂有限公司，化学纯）；氯乙酰氯甲酯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，化学纯）；二氟乙胺（江苏倍达医药科技有限公司，工业品）；2-氯-5-氯甲基吡啶（湖北远成赛创科技有限公司，工业品）。所用试剂和溶剂均为化学纯。RY-I熔点仪、ZF-20D暗箱式紫外分析仪。1.2 N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）的合成将32.4 g（0.2 mol）的2-氯-5-氯甲基吡啶和48.2 g（0.6 mol）二氟乙胺溶于150 mL的二氯甲烷溶液中，冷却至0 ℃～5 ℃，然后滴加32.4 g（0.31 mol）三乙胺，滴加温度超过10 ℃，滴加完毕，加热升温至45 ℃，继续反应5 h。减压浓缩，加入150 mL水，用稀盐酸调pH=1～3，加入60 mL酸乙酯萃取，水相用稀NaOH溶液中和至pH=6~8，有油状物析出，用60 mL（4次）乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得棕红色油状物32.25 g，收率78%。文献［11］收率53%。1H NMR（CDCl3）：2.95（td，2H），3.90（s，2H），5.90（tt，1H），7.34（d，1H）。7.72（dd，1H） 8.34（d，1H）。1.3 丙二酸单甲酯钾盐（8）的合成将23.5 g（0.42 mol） 的氢氧化钾溶于160 mL甲醇中，冷却至0 ℃～5 ℃。然后滴加52.8 g（0.4 mol）丙二酸二乙酯，在5 ℃～10 ℃下反应10 h。有大量的白色固体析出，过滤水洗，干燥得白色固体丙二酸单甲酯钾盐45.14 g，收率72.3%，文献［11］收率65%。1.4 2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9）的合成在装有冷凝管的500 mL四口反应瓶中，加入15.6 g（0.1 mol）丙二酸甲酯单钠盐及0.3 g（0.001 mol）四丁基溴化胺和150 mL 甲苯，升温至50 ℃，然后在50 ℃下滴加11.34 g（0.105 mol）氯乙酸甲酯，滴加完毕，在60 ℃继续反应3 h。冷却至室温，加入100 mL水，分层，水层用50 mL（3次）甲苯萃取，合并有机相，用50 mL（3次）水洗，硫酸镁干燥，浓缩得16.9 g淡黄色油状物，收率为88.94%。文献［15］收率80%。?1H NMR（CDCl3）：3.50（s，2H），3.80（s，3H），3.82（s，3H），4.70（s，2H）。 1.5 4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯钠盐（10）的合成58.3 g（0.3 mol） 2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯溶于150 mL甲醇溶液中，加热至40 ℃，滴加64.8 g（0.36 mol）30%（质量浓度）的甲醇钠的甲醇溶液，滴加时间30 min~50 min。然后升温至回流，继续反应3 h。蒸出部分甲醇，冷却结晶，过滤。用少量甲醇洗涤，干燥得46.4 g，收率84%。文献［15］收率87%。1H NMR（DMSO-d6）：3.756（s，3H），4.46（s，2H）。1.6 氟吡呋喃酮（1）的合成将12.15 g（0.067 mol） 4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯钠盐溶于250 mL乙腈溶液中，加入10.3 g（0.05 mol） N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺和19.0 g（0.14 mol）硫酸氢钾，加热至回流反应12 h。减压蒸出乙腈，加入200 mL水溶解，用60 mL（4次）二氯甲烷萃取，合并有机相，用60 mL水洗涤4次，浓缩得淡黄色油状物14.0 g。收率97.2%，纯度95%。文献［8］收率91%。1H NMR（CDCl3）：3.53（td，2H）， 4.54（s，2H），4.76（s，2H），4.79（s，2H），5.99（tt，1H），7.36（d，1H），7.56（dd，1H），8.26（d，1H）。 文献［15］收率92%。1H NMR（CDCl3）：3.53（td，2H）， 4.52（s，2H），4.82（s，2H），4.83（s，2H），5.96（tt，1H），7.37（d，1H），7.55（dd，1H），8.27（d，1H）。2 结 语1）以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，在三乙胺的作用下与2，2-二氟乙胺反应得到中间体N-［（6-氯-3-吡啶）甲基］-2，2-二氟乙胺。2）以丙二酸二甲酯为原料，与氢氧化钾反应，得到丙二酸甲酯单钾盐，然后在相转移催化剂四丁基溴化胺的作用下，与氯乙酸甲酯反应生成2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯，然后在甲醇钠的作用下，进行分子内关环得到中间体4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯钠盐。最后中间体N-［（6-氯-3-吡啶）甲基］-2，2-二氟乙胺与中间体4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯钠盐反应得到目的产物氟吡呋喃酮，总收率50.8%（以丙二酸二甲酯计算）。该路线原料廉价易得，反应条件温和，易于处理和操作，适宜于工业化生产。