《武汉工程大学学报》 2018年04期
377-381
出版日期：2018-08-23
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成
2-氨基-1-甲氧基丙烷，作为一种重要的医药中间体，广泛应用于各类化学合成，尤其是在多种农药合成中，占据着重要地位［1-5］。目前报道的2-氨基-1-甲氧基丙烷主要合成方法有两大类，即生物合成法和化学合成法。生物合成法多采用酶催化，反应相对简单［6-12］，但反应对生物酶活性及其它要求特殊，目前无法大规模工业化生产。而化学合成法的主要问题在于氨基上易发生取代，生成副产物较多且复杂，产物分离纯化困难，无法得到纯度较高的化合物［13-16］。因此，寻找一条合成路线较简洁且易得到纯度较高的2-氨基-1-甲氧基丙烷显得尤为重要，本文报道一条2-氨基-1-甲氧基丙烷新的合成路线（见图1）。该合成路线用苯甲醛对2-氨基丙醇的氨基进行保护，所得中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇，低温下与甲基化试剂硫酸二甲酯进一步反应，生成的1-甲氧基-N-苯亚甲基-2-丙胺酸性条件下脱保护，在较温和的反应条件下得到2-氨基-1-甲氧基丙烷，红外光谱及核磁共振光谱对化合物进行了分析与表征，气相色谱（gas chromatograph，GC）检测纯度可达99.5%以上，三步总收率可达90.8%。此合成路线原料廉价易得，反应条件温和，收率高。并且苯甲醛回收再利用率高，反应的有机丢弃物较少，符合绿色环保理念，有一定的工业参考价值。1 实验部分1.1 仪器与试剂GC（载气为氮气）；气相色谱仪（9790Ⅱ型，浙江福立分析仪器股份有限公司）；核磁共振波谱仪（Agilent400MR型，美国安捷伦公司）；傅立叶变换红外光谱仪（Nicolet6700型，美国尼高力）。所用试剂均为分析纯（天津市富宇精细化工有限公司）。除甲苯需脱水处理外，其他试剂无需重新纯化即可直接使用。1.2 氨基的保护在装有分水器和冷凝管的500 mL三口烧瓶中，加入2-氨基丙醇30.0 g（0.4 mol），苯甲醛46.7 g（0.44 mol）和200 mL无水甲苯，快速升温至100 ℃左右回流反应脱水；回流反应4 h后停止加热，自然降温后真空浓缩至恒重，得中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇66.4?g，粗品产率为95.4%，无需纯化直接进行下一步反应。1.3 甲基化反应取得中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇65.3 g（0.4 mol）混溶于200 mL甲苯中，搅拌下加入NaOH固体颗粒32.0 g（0.8 mol），降温至0 ℃。0 ℃下向反应体系中缓慢滴加溶有65.4 g Me2SO4（0.52 mol）的无水甲苯60 mL。滴加完后，0 ℃下保温搅拌10 min，升温至15 ℃搅拌反应过夜，薄层色谱法（thin-layer chromatography，TLC）显示原料反应完全，停止反应；搅拌下，将反应液缓慢加入200 mL蒸馏水中，充分搅拌后，萃取分液；收集甲苯层并用水洗至分出的水层pH值为8.0，甲苯层真空浓缩至恒重，得中间体1-甲氧基-N-苯亚甲基-2-丙胺黄色油状物45.9 g，产率为98.1%。1.4 氨基的脱保护取1-甲氧基-N-苯亚甲基-2-丙胺46.7 g（0.4 mol），150 mL甲苯混匀后加入40?mL浓盐酸，升温至50 ℃保温反应3 h，TLC显示原料反应完全。停止加热，自然降温至室温；加入200 mL蒸馏水萃取分层，水层用100 mL甲苯水洗2次后，真空浓缩至恒重，得黄色油状物49.91 g，甲苯层合并待处理。向黄色油状物加入200 mL CH2Cl2将其分散开后，加入K2CO3 55.2 g（0.4 mol），室温搅拌过夜。过滤，滤液精馏处理，收集94 ℃~98 ℃馏分，得淡黄色液体33.03 g，GC检测浓度为99.5%以上，产率97.0%，三步总产率为90.8%。苯甲醛的回收：将甲苯层加入到等体积水中，水洗分层后将甲苯层真空浓缩至恒重，减压重蒸后得无色透明液体44.45 g，苯甲醛的回收率为95.2%，可直接套用。2 结果与讨论2.1 苯甲醛与2-氨基丙醇投料比对反应的影响确保2-氨基丙醇与苯甲醛120?℃回流反应5?h，考察了氨基保护过程中苯甲醛与2-氨基丙醇不同投料比对反应产率的影响，其结果见图2（a）。由图2（a）可知，随着苯甲醛与2-氨基丙醇投料比的增大，反应产率逐渐增大，当二者的投料比为1.1∶1时，中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇亚胺的产率最高，反应效果最好。继续增加苯甲醛的投料比例，产物收率并无明显提高。考虑到强碱性环境下，苯甲醛自身易发生歧化反应，生成苯甲酸和苯甲醇。过量的苯甲醛虽可以确保丙氨醇的充分反应，但也造成了原料的浪费以及产物纯化难度的增加［17］，而且副反应产生的苯甲酸和苯甲醇对于苯甲醛的回收再利用有着消极的影响。因此，确定在2-氨基丙醇的氨基保护过程中苯甲醛与2-氨基丙醇二者的最佳投料比为1.1∶1。2.2 反应时间对2-氨基丙醇氨基保护产率的影响控制苯甲醛与丙氨醇的投料之比为1.1∶1，120?℃升温回流反应。考察了反应时间对2-氨基丙醇氨基保护产率的影响，最终结果见图2（b）。由图2（b）可知，随着反应时间的延长，氨基保护反应产率逐渐提高，反应4?h后，产率达到最高，反应进行完全。继续延长反应时间，产率不再增大，反应效果无明显提升，但长时间的搅拌会导致反应体系颜色加深。从图2（b）的趋势看，确认反应时间为4?h适宜。2.3 硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料比对甲基化反应的影响氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比为2∶1，反应温度为15?℃时考察了硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料比对甲基化反应的影响。其结果见图3（a）。由图3（a）可知，硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3~1.4）∶1时反应效果最好，产率达到最高。当甲基化试剂硫酸二甲酯投料量相对小时，在碱性条件下的分解并不能很好的将底物中的羟基甲基化生成醚键，硫酸二甲酯的投料量与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3~1.4）∶1反应效果最好，若继续增大硫酸二甲酯的用量，产率并无明显提高，且会造成后处理比较麻烦。结合图3（a）的趋势同时考虑到硫酸二甲酯的毒性较强，最终确定硫酸二甲酯与2-苯亚甲基氨基-1-丙醇投料比最佳为（1.3~1.4）∶1。2.4 反应温度对甲基化反应的影响硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料比为1.3∶1，氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比为2∶1，考察了不同温度对甲基化反应产率的影响。结果见图3（b）。由图3（b）可知，甲基化产率随温度的升高先增加后减小。当反应温度为15?℃~20?℃时，收率最高，反应效果最好。温度过低时，反应的速度很慢，反应的周期过长，适度提高温度，硫酸二甲酯的活性增强，与底物的甲基化反应速率加快，产率提高；当温度为15?℃~20?℃时，硫酸二甲酯的活性处于较高水平，甲基化产率最高；若温度继续升高，产率反而降低，原因在于温度过高时，硫酸二甲酯的分解速率增快，与底物甲基化反应时有效活性较低。由这一变化趋势可确定15?℃~20?℃为适宜的反应温度。2.5 氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比对甲基化反应的影响控制硫酸二甲酯与亚胺中间体的投料比为（1.3~1.4）∶1，反应温度15?℃~20?℃，考察了氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比对甲基化反应产率的影响，结果见图3（c）。由图3（c）可知氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比为2∶1时，甲基化反应产率最高，反应效果最好。其原因在于硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇甲基化反应过程必须在微碱性的条件下进行，碱性对实验的影响较大，若碱性过强，硫酸二甲酯尚未与亚胺中间体充分反应即被氢氧化钠中和；若碱性过低，反应不能发生。故甲基化反应产率随NaOH浓度先增加后减少，因此由这一变化趋势选取最优氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比为2∶1。2.6 产物结构表征2.6.1 FTIR谱图 对最终产物2-氨基-1-甲氧基丙烷进行了傅里叶红外测定，其FTIR图如图4（a）所示，其中：3 439.93?cm-1：N-H伸缩振动吸收峰；1 573.85 cm-1：N-H弯曲振动吸收峰在2 928.88?cm-1 处：饱和C-H伸缩振动吸收峰；1 462?cm-1：C-H弯曲振动吸收峰；1 108.64?cm-1：C-O-C键伸缩振动吸收峰。2.6.2 1H-NMR 对最终产物2-氨基-1-甲氧基丙烷经1H-NMR进行了测定，其1H-NMR谱图见图4（b）所示，其中：1H-NMR（CDCl3，TMS，400?MHz）：化学位移δ 3.18~3.25（3H，-OCH3）为5号碳上3个氢原子峰；化学位移3.11~3.16（1H，-CH）为2号碳上1个氢原子峰；化学位移2.95~2.98（2H，-CH2）为3号碳上2个氢原子峰；化学位移1.49（2H，-NH2）为氮上2个氢原子峰化学位移0.87~1.12（3H，-CH3）为5号碳上3个氢原子峰。根据FTIR及1H-NMR综合解析确认制得的最终产物即为目标产物2-氨基-1-甲氧基丙烷。3 结 语本文提供了一种2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成新方法： 1）以2-氨基丙醇为原料，苯甲醛为氨基保护试剂，甲苯回流带水反应，生成中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇；2）继续经硫酸二甲酯进行甲基化；3）在酸性条件下脱去保护基团制得了2-氨基-1-甲氧基丙烷，确定了最优反应条件：苯甲醛与2-氨基丙醇的投料摩尔比为1.1∶1，反应时间为4 h时，收率95.4%；对于甲基化反应，硫酸二甲酯与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇与投料摩尔比为（1.3~1.4）∶1，氢氧化钠与中间体2-苯亚甲基氨基-1-丙醇的投料摩尔比为2∶1，反应温度为15 ℃~20?℃时甲基化反应收率可达98.1%；脱保护过程中，控制反应温度为50?℃，反应结束后反应液K2CO3中和后过滤，滤液精馏处理，收集94 ℃~98?℃馏分得2-氨基-1-甲氧基丙烷，氨基脱保护过程收率达97.0%。气相色谱（GC）检测最终产物纯度为99.5%以上，以原料2-氨基丙醇计，2-氨基-1-甲氧基丙烷合成总收率为90.8%。此合成路线简洁，反应条件温和，三步总收率较高，且保护基苯甲醛可回收再利用，符合绿色环保的理念，具有一定的工业参考价值。