《武汉工程大学学报》 2018年01期
23-27
出版日期：2018-02-25
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
杀菌剂氟嘧菌酯的合成
氟嘧菌酯通用名称为luoxastrobin，商品名称为Fandango，化学名称是｛2-〔6-（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶-4-基氧〕苯基｝（5，6-二氢-1，4，2-二嗪- 3-基）甲酮O-甲基肟，由拜耳公司1994年开发。2004年上市的一个广谱二氢嗪类（dihydro-dioxazines）内吸性茎叶处理用杀菌剂品种，与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂作用机理一样，氟嘧菌酯也是线粒体呼吸抑制剂，喷施叶片上后可向顶传导，对孢子萌发和菌丝生长均有抑制作用。氟嘧菌酯（fluoxastrobin）作为一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，该药对几乎所有真菌纲病害如锈病、颖祜病、网斑病、白粉病、霜霉病等数十种病害均有很好的活性，广泛应用于禾谷类作物、马铃薯、蔬菜和咖啡等作物［1-3］。氟嘧菌酯主要由两个中间体3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）和3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪（2）合成，其合成路线主要有以下2种方法［4-10］：方法一：3，5-二氯-4-氟嘧啶与邻氯苯酚反应得到4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶，然后与中间体3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪（2）得到氟嘧菌酯。方法二： 中间体3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪（2）与邻氯苯酚反应得到［2-（6-氯-5-氟嘧啶-4-氧基）-苯基］-（5，6-二氢-［1，4，2］-二噁嗪-3-基）甲酮 O-甲氧基肟，然后与3，5-二氯-4-氟嘧啶反应得到目的产物氟嘧菌酯。中间体3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）目前只有一条合成路线。以丙二酸二乙酯为起始原料，通过氯化，氟化，得到2-氟-丙酸二乙酯，然后与醋酸甲脒或甲酰胺环化，然后三氯氧磷氯化等4步反应得到，其合成路线如下：中间体3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪（2）的合成路线主要有2条：路线一：以苯并呋喃-3-酮为原料，通过甲氧基羟胺和叔丁基硝酸酯两步肟化，然后溴乙醇或环氧乙烷醚化，最后分子内环化得到。该路线收率低，且原料不易得，叔丁基硝酸酯比较昂贵。路线二：以4-羟基香豆素的为起始原料，通过消化，水解得到2-羟基-2’-硝基苯乙酮然后与甲氧基盐酸羟胺肟化关环，最后与溴乙醇或环氧乙烷醚化，分子内关环得到目的产物，该路线原料易得，收率高，易工业化。通过以上文献资料分析，采用以4-羟基香豆素的为起始原料合成中间体3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪（2）；然后与中间体3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）反应合成目的产物氟嘧菌酯。1 实验部分1.1 主要试剂和仪器丙二酸二乙酯，化学纯，中国华东师范大学化工厂生产。磺酰氯，化学纯，山东金山亭昕化工厂生产。氟化氢胺络合物，工业品，太仓科幕化工厂生产。醋酸甲眯，工业品，潍坊市伟蒙化工有限公司生产。三氯氧磷，化学纯，武汉格奥化学有限公司生产。邻氯苯酚，化学纯，国药集团化学试剂有限公司生产。E-（5.6-二氢-［1，4，2］-二噁嗪-3-基）-（2-羟基苯基）-甲酮-O-甲基肟，实验室自制。温度计未校正。所用试剂和溶剂均为试剂级。RY-I熔点仪、ZF-20D暗箱式紫外分析仪。1.2 2-氯-丙二酸二乙酯的制备48 g（0.3 mol）丙二酸二乙酯和200 mL甲苯加入到装有搅拌器、温度计和回流管的500 mL反应瓶中，在水浴条件下，滴加42.6 g（0.315 mol）磺酰氯，滴加完毕，然后在室温条件下反应过夜。反应结束，通入氮气0.5 h，除去副产物盐酸和二氧化硫。加入500 mL水，用质量分数10%氢氧化钠水溶液调节pH=7，分层，有机相用水水洗，浓缩得到粗品，减压蒸馏，收集条件为100 ℃~103 ℃/1.4 MPa，馏分45.92 g，收率：93.05%。文献［4］收率：87%。1.3 2-氟-丙二酸二乙酯的制备在装有回流冷凝管的100 mL PFA的反应瓶中加入33.4 g（0.334 mol）三乙胺和75.3 g（0.4 mol）的1，8-二氮双环［5，4.0］十一烷-7-烯的HF胺络合物，升温至80 ℃，滴加77.8 g（0.4 mol）2-氯-丙二酸二乙酯，滴加完毕后保温1 h。然后升温至105 ℃~110 ℃保温反应15 h。加入100 g水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗三次，每次用80 mL水水洗，浓缩得到粗品，减压蒸馏，收集条件74 ℃~76 ℃/ 1.4 MPa馏分52.7 g，收率：74%。文献［7］收率：72.5%。1.4 3，5-二羟基-4-氟嘧啶的制备［9-23］在装有搅拌器、温度计以及回流冷凝管的500 mL的反应瓶中，加入48.6 g（0.9 mol）甲醇钠和160 mL的甲醇，冷却至温至0 ℃~5 ℃，加入32.7 g（0.315 mol）醋酸甲脒，然后滴加53.4 g（0.3 mol）的2-氟-丙二酸二乙酯，时间1.5 h，滴加完毕后加热回流10 h。减压蒸馏除去甲醇，加入100 g水，用盐酸调节pH=2，有大量浅棕色固体析出，过滤，干燥，得白棕色固体29.4 g，收率：75.4%。文献［8］收率：52%。1H-NMR （DMSO-d6，，400 MHz）： δ 12.35 （bs， 2H）， 7.91 （s， 1H）。1.5 3，5-二氯-4-氟嘧啶的制备在装有搅拌器，温度计以及回流冷凝管的500 mL的反应瓶中，加入 39 g（0.3 mol）3，5-二羟基-4-氟嘧啶和250 g三氯氧磷溶液中，滴加8.94 g（0.06 mol）N，N-二乙基苯胺，时间0.5 h。滴加完毕后升温至反应回流，保温过夜。反应完毕后，加热蒸馏除去多余的三氯氧磷，加入100 g水，洗三次，每次用80 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗三次，每次用80 mL水水洗，浓缩得粗品。减压蒸馏，收集48 ℃~50 ℃/0.14 MPa，馏分36.3 g，收率：72.4%。文献［13］收率：89%。1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6） 化学位移δ7.9 （s，1H），12.3 （brs， 2H）。1.6 4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶4，6-二氯-5-氟嘧啶47.2 g（0.2 mol），碳酸钾30.7 g（0.22 mol）和120 mL丙酮加入到装有搅拌器，温度计和回流冷凝管的500 mL反应瓶中，加热到50 ℃~60 ℃，滴26.8 g（0.21 mol）邻氯苯酚的50 mL丙酮溶液，滴加完毕，加热回流8 h。冷却，蒸出丙酮，残液溶于200 mL氯仿，洗三次，每次用100 mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体59.6 g，收率91.0%，产品直接用于下步反应。文献［14］收率86.7%， 1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）化学位移δ：7.23~7.50 （m， 4H）， 8.31（m，1H）。1.7 氟嘧菌酯的合成在装有搅拌器、温度计以及回流冷凝管的500 mL的反应瓶中，加3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪47.2 g（0.2 mol），碳酸钾27.6 g（0.2 mol）和甲基异丁酮200 mL。加热至80 ℃，然后滴加65.8 g 4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶（0.2 mol）的50 mL甲基异丁酮溶液。加热回流5 h，冷却。加热150 mL溶液，分层，水相用甲基异丁酮萃取，合并有机相，浓缩得到82.8 g固体，收率：91.0%。熔点108 ℃~112 ℃，文献［15］收率：75%~88%。1H-NMR （400 MHz， CDCl3） 化学位移δ 3.84（s，3H），4.17（t，2H），4.45（t，2H），7.21~7.28 （m， 2H），7.32-7.40（s，4H），8.21（m，1H）。2 结 语1）以丙二酸二乙酯为起始原料，经磺酰氯氯化得到2-氯-丙二酸二乙酯、后与氟化氢的胺络合物氟化得到2-氟-丙二酸二乙酯、再与醋酸甲眯环合得到3，5-二羟基-4-氟嘧啶、最后与三氯氧磷回流氯化得到3，5-二氯-4-氟嘧啶。2）3，5-二氯-4-氟嘧啶在碳酸钾的催化下与邻氯苯酚反应得到4-氯-6（2-氯苯氧基-5-氟嘧啶，然后与中间体3-［1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基］-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪反应得到目的产物氟嘧菌酯。总收率33.2%，含量较高。该路线原料廉价易得，反应条件温和，易于处理和操作，适宜于工业化生产。3）文献报道中用甲酰胺替代醋酸甲眯环合反应，收率较低，2-氟-丙二酸二乙酯的利用率不高，反应完毕后还有较多反应物未反应完全，且易焦化。本文采用醋酸甲眯环合，收率较高，反应温和，产品呈浅白棕色，杂质较少。醋酸甲眯与甲醇钠反应时间对收率的影响较大，反应时间0.5 h，收率只达到42%。该反应也可在回流温度下反应15 h，但产生较多杂质呈深棕色，且杂质不易除去，不利于下步反应进行。