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《武汉工程大学学报》 2013年12期 22-26 出版日期：2013-12-31 ISSN:1674-2869 CN:42-1779/TQ

（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺的合成

0引言（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺（1）是合成抗抑郁症药物度洛西汀（Duloxetine）的关键中间体.度洛西汀是由美国EliLilly制药公司开发的一种对5\|羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药［1］,于2004年在美国首次上市，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激尿失禁症以及缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种神经病学相关疾病.由于度洛西汀安全和耐受性好，加上疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应少，故得到临床迅速和广泛应用.　　手性中间体1的制备对于合成度洛西汀至关重要，文献报道［2\|3］主要有两种合成方法，均是以2\|乙酰噻吩为原料，一是先合成消旋体（RS）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基\|3\|(2\|噻吩基)丙胺，再经拆分得手性中间体1；二是采用手性配体不对称还原制备手性中间体1，即以（2R，3S）\|（+）\|二甲胺基\|l，2\|二苯基\|3\|甲基\|2\|丁醇与氢化锂铝（2∶1）形成的络合物作为还原体系还原3\|N,N\|二甲氨基\|1\|(2\|噻吩基)\|1\|丙酮，得到手性中间体1，收率80%～90%，e.e.值可达80%～88%，但是手性试剂价格昂贵，且反应须需在\|78℃下反应，成本较高且反应条件苛刻.　　笔者以2\|乙酰噻吩为原料，先采用胺甲基化反应制备3\|二甲胺基\|1\|(2\|噻吩基)\|1\|丙酮盐酸盐2，经硼氢化钠还原得到（RS）N,N\|二甲基\|3\|羟基\|3\|(2\|噻吩基)丙胺3，然后再用S\|（+）\|扁桃酸拆分制得1.本研究对各步合成工艺条件进行了研究，节约了原料，缩短了反应时间，提高了反应收率.其合成路线如下：1实验部分1.1主要实验仪器和试剂　　仪器：AP\|300全自动旋光仪（广东环凯微生物科技有限公司）、TIR\|M1730型傅里叶变换红外光谱仪（北京华夏科创仪器有限公司，溴化钾压片）、Mercury plus\|400型超导核磁共振仪（瑞士苏莱特公司，氘代氯仿或氘代甲醇为溶剂，四甲基硅烷为内标）、ZAB\|HS型质谱仪（英国VG公司）. 试剂：所用试剂均为化学纯.1.2实验步骤1.2.13\|二甲胺基\|1\|(2\|噻吩基)\|1\|丙酮盐酸盐（2）的合成向250 mL三口反应瓶中依次加入二甲胺盐酸盐11.40 g（0.14 mol）、多聚甲醛4.20 g(0.14 mol)、2\|乙酰噻吩12.62 g(0.1 mol)、浓盐酸0.20 mL、异丙醇30 mL，回流搅拌反应6 h.反应毕，移入冰水浴中，搅拌1 h，抽滤，滤饼用异丙醇（20 mL×2）洗涤，干燥得19.91 g2的白色片状晶体，收率90.6%，m.p.180～183 ℃（文献值［4］：收率84%；m.p.181～183 ℃）.1.2.2（RS）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基\|3\|(2\|噻吩基)丙胺（3）的合成向250 mL三口反应瓶中加入10 g（0.01 mol）2、甲醇120 mL和水50 mL，于0 ℃搅拌至固体溶解，用质量分数20%NaOH溶液调pH11～12，再加NaBH 40.87 g(0.005 5 mol)，然后在室温下搅拌6 h，反应毕，加入15 mL丙酮，继续搅拌0.5 h；减压蒸去部分溶剂，有白色固体析出，抽滤，干燥,用乙酸乙酯重结晶得7.36 g 3的白色晶体，m.p.:70～72 ℃，收率：87.9%（文献值［4］：m.p.69～71 ℃，收率83%）.1.2.3S\|N,N\|二甲基\|3\|羟基\|3\|(2\|噻吩基)丙胺（1）的合成向250 mL三口反应瓶中加入9.30 g（0.05 mol）3、30 mL甲苯，搅拌溶解后，向反应液中缓慢滴加S\|扁桃酸7.60 g（0.05 mol）与乙醇（10 mL）的混合溶液，滴毕，升温至85 ℃反应45 min，冷却，室温搅拌1 h，有白色固体析出；抽滤，用甲苯冲洗滤饼，干燥后得9.12 g白色固体［S\|N,N\|二甲基\|3\|羟基\|3\|(2\|噻吩基)丙胺·S\|（+）\|扁桃酸盐］.　　将上步制得的9.12 g固体溶入40 mL水中，并用质量分数20%NaOH调pH11～12，再用乙酸乙酯（20 mLx3）萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得粗品1,用甲醇∶水（1∶2）重结晶得3.52 g白色固体1.［α］D25=-7.5°（C=1，MeOH）,收率：75.7%，m.p.:73～76 ℃［文献值［4］：［α］D25=-7.6°（C=1，MeOH）,收率68%，m.p.:78～80 ℃］.1H\|NMR(DMSO\|D6)，δ：1.75~1.78(dd,2H),2.11~2.12(s,6H),2.25~2.48(m,2H),4.83~4.86(t,1H),5.78(s,1H),6.91~6.94(m,2H),7.35~7.36(d,1H).MS(m/z):186.1［M+Z］+.（见图1）图1化合物1的1H\|NMRFig.11H\|NMR of Compound 1第12期杨艺虹，等：（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺的合成武汉工程大学学报第35卷2结果与讨论2.1浓盐酸的用量对化合物2收率的影响　　此步反应为Mannich反应，反应通常在酸性条件下进行，即原料中需加少量酸反应才能顺利进行，酸只起介质作用，因此需要量不多.在投料量及其他条件同实验部分时，考察盐酸用量对产物收率的影响，实验结果见表1.从实验结果所知，虽然盐酸的用量只需0.1～0.3 mL，但是这0.1～0.3 mL不可或缺.当盐酸用量为0.1 mL时，产物收率偏低,用量为0.2 mL时，产物性状及收率都较好，进一步增加盐酸用量，收率提高不明显，并且产物性状不好.故在该实验条件下，选择0.2 mL为佳［即n(2\|乙酰噻吩)∶n(浓盐酸的用量)=15∶1］.表1浓盐酸的用量对2收率的影响Table 1The influence of concentrated hydrochloric acid on yield of 2实验编号浓盐酸的用量/mL收率%产物性状m.p/℃10.1082.3白色粉末18220.1586.5白色片状18330.2090.6白色片状18340.3091.0黄色片状1842.2反应物摩尔比对3收率的影响此步反应将羰基还原成羟基，金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂，是还原羰基的常用试剂，硼氢化钠在水和醇溶液中是一种缓和的还原剂，它具有四氢硼离子复盐结构，此阴离子的结构具有亲核性，可以进攻带正离子的碳原子，将负氢离子转移，达到还原的效果.硼氢化钾虽然比硼氢化钠价格便宜，但是根据文献报道［7］，实验中硼氢化钾的还原效果没有硼氢化钠好，并且用硼氢化钾还原的原料单耗比硼氢化钠还原的原料单耗高，故综合考虑，确定硼氢化钠为还原剂. 据文献报道［5］一般采用原料与硼氢化钠的摩尔比为1∶1进行反应，本文将配比小于1∶1时的反应做了比较，其他条件与实验部分相同，其实验结果如表2.表2反应物配比对3收率的影响Table 2The influence of molar ratio on yield of 3实验编号n（2）：n（NaBH4）收率/%11∶0.4075.321∶0.5087.531∶0.5587.941∶0.6087.9由表2获知，化合物与硼氢化钠的比例在1∶0.55和1∶0.6的收率相当，考虑到硼氢化钠的价格较高，故选择配比为1∶0.55是最合适的.2.3反应时间对3收率的影响硼氢化钠是常用的还原剂，还原活性比较高，一般反应时间比较短，文献［4\|5］都是在常温下反应12 h，保持n（2）：n（NaBH4）=1∶0.5不变，考察了反应时间的变化对收率的影响，实验结果如表3.由表3所知，该步反应速度较快，由于反应6 h与反应12 h和8 h所得产率相当，再延长反应时间已对反应无明显影响，并且考虑到硼氢化钠的价格偏贵，由此可见，6 h为较优反应时间.表3反应时间对3收率的影响Table 3The influence of reaction time on yield of 3实验编号反应时间/h收率/%11287.42887.23687.24486.02.4反应温度对1收率和比旋度的影响不同的反应温度对产物的收率和比旋度有很大影响，固定拆分剂与反应物的摩尔比为1∶1，反应时间为45 min.结果如表4所示.表4反应温度对1的收率和比旋度的影响*Table 4The influence of reaction temperature on yield of 1 and Specific rotation实验编号反应温度/℃收率/%［α］D25160~7057.3-8°270~8061.4-7~-7.5°380~9070.5-7.5°490~10071.3-6.0°注：*反应时间为成盐反应时间；收率为产品1的收率. 由此可知，温度对成盐反应影响较大，随着温度的升高收率相应增加，当温度高于90 ℃时产品1的比旋度有所降低.故反应温度选择80~90 ℃比较合适.2.5反应时间对1收率和比旋度的影响本研究选择L\|(+)\|酒石酸和S\|（+）\|扁桃酸作为拆分剂进行反应，发现只有S\|（+）\|扁桃酸能够与3迅速反应并成盐从溶剂中析出，并且S\|（+）\|扁桃酸价格便宜可回收再利用，成本较低. 此步采用经典成盐拆分法［8］，反应机理是用合适的光学纯拆分剂与特定的对映体生成非对映体，利用溶解度差别，使其中一个晶体析出，将结晶固体脱除手性拆分剂，就得到所需要的对映体. 本研究探索了拆分剂与消旋体的摩尔比为1∶1，成盐反应温度为85 ℃时，反应时间对1收率和比旋度的影响，如下表5所示.表5反应时间对1的收率和比旋度的影响* Table 5The influence of reaction time on yield of 1 and Specific rotation实验编号反应时间/min收率/%［α］D2513067.5-8°24570.8-7~-7.5°36071.4-7.5°49072.3-6.5°注：*反应时间为成盐反应时间；收率为产品1的收率.由表5可知，当反应时间在45 min左右时，所得1比旋值在7.5°左右，重复性好.当反应时间延长时，收率会提高，但是比旋值会下降，故选择反应时间在45 min左右比较合适.3结语该合成路线原料便宜易得，反应条件温和，工艺操作简便.并且将合成工艺进行了优化：制备化合物3时将硼氢化钠的用量减半，反应的时间缩短；改进了拆分工艺，将拆分收率由文献报道的68%提高至75.7%.该工艺合成产物1的总收率为60.3%. 致谢本研究得到湖北省新型反应器和绿色化学工艺重点实验室的支持，在此表示感谢！