《武汉工程大学学报》 2013年05期
6-8
出版日期：2013-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
5,7二羟基黄烷酮的流动氢化仪法合成
0引言匹诺塞林（pinocembrin, 5, 7二羟基黄烷酮），是蜂胶中存在的一种天然产物.前期研究表明其具有抗菌、抗原虫、抗诱变、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性\[1\].高梅等在药理筛选的过程中首次发现其对急性脑缺血大鼠的神经血管单元具有显著的保护作用，并有治疗急性脑缺血的作用\[2\].中国医学科学院药物研究所将其开发研制成为一种新型脑保护药.5,7二羟基黄酮（2）来源广泛，成本低廉，以5,7二羟基黄酮为原料对其双键进行加氢，从而一步合成5, 7二羟基黄烷酮（1），是合成黄烷酮的一种简便可行的方法.1956年Mentzer等采用转移氢化法，以钯黑为催化剂，四氢化萘为氢供体，将5,7二羟基黄酮氢化还原为5,7二羟基黄烷酮，收率为42％\[3\].2006年程永浩等用氢气作为氢供体，在10%钯炭催化下将5,7二羟基黄酮氢化还原为5,7二羟基黄酮，收率83.26%\[4\].以上氢化还原方法具有重现性差、反应不易监控、易生成开环及苯环被还原的副产物（35）等缺点.HCube流动氢化仪是Thalesnano公司研发的台式氢化反应系统，现广泛用于医药合成中\[57\].它将传统常规高压釜的高温、高压、间歇、大体积的反应改变成了微量、连续流动、小体积、链接部件少的安全性高的反应.该装置解决了传统催化氢化对氢气和反应装置安全性要求高、催化剂需要过滤、转化率低和不能控制过度还原等问题.在还原含有多官能团的复杂化合物中，可通过调节不同流速、温度和压力下实现高选择性.鉴于上述因素，运用流动氢化仪进行氢化实验，考察其氢化反应温度、压力、流速三个因素对还原反应转化率的影响，以期寻找优化（1）的合成工艺.合成路线如图1所示，其中3、4、5为常规氢化合成的副产物\[8\].1实验部分1.1主要仪器与试剂仪器：HCube ProTM流动氢化仪，美国培安公司生产；岛津LC20AT型高效液相色谱仪，日本岛津公司生产；Waters ACQUITY SQD 系列UPLCMS，美国沃特世公司生产；Varain Mercury400 核磁共振仪，美国瓦里安公司生产；YRT3熔点仪，上海精密科学仪器生产.试剂：5，7二羟基黄酮（质量分数为99%）；钯碳（质量分数为10%）；四氢呋喃（分析纯）.图15,7二羟基黄烷酮的合成Fig.1Synthesis of 5,7dihydroxyflavaone1.25,7二羟基黄烷酮（1）的合成将1.0 g（4 mmol）5, 7二羟基黄酮（2）溶于100 mL 四氢呋喃中，过滤备用，选用质量分数为10%钯碳柱，设置反应条件参数：反应温度100 ℃，压力2 000 kPa，流速0.5 mL/min，进行反应，将所得溶液减压蒸除溶剂，得固体产物，用体积分数75%乙醇重结晶得白色固体0.96 g，收率为96%，m.p.198～199 ℃（文献值\[4\]：194～195 ℃）.UPLCMS（m/z）值:257.33\[M+1\]+；1H NMR（400 MHz, DMSOd6）: 2.78(dd, 1H), 3.26(t, 1H), 5.59(dd, 1H), 5.92(d, 2H), 7.41(t, 3H), 7.52(d, 2H), 10.82(s, 1H), 12.13(s, 1H)；纯度：质量分数98.5%\[HPLC法：Apollo C18 色谱柱(5 μm, 4.6 mm×150 mm)；流动相：甲醇与水体积比为70：30（用磷酸调节pH至 3.0）；流速1.0 mL/min；检测波长 290 nm；柱温 40 ℃\].第5期巨修练，等：5,7二羟基黄烷酮的流动氢化仪法合成武汉工程大学学报第35卷2结果与讨论2.1温度对反应的影响当压力为2 000 kPa，流速为0.5 mL/min时，温度分别为70、80、90、100、110 ℃，考察温度对于转化率的影响，实验结果如图2所示.图2温度对转化率的影响Fig.2Influence of temperature on the conversion rate由图2可知，温度对于氢化反应的影响最大，随着温度的升高，黄烷酮（1）的转化率呈现从低到高再降低的变化趋势.温度低时氢化反应不完全，温度过高时，容易生成开环（3）、苯环还原（4、5）等副产物，当温度为100 ℃时，转化率最高.2.2压力对反应的影响当温度为100 ℃，流速为0.5 mL/min时，压力分别为1 000、1500、2 000、2500、3 000 kPa，考察压力对于转化率的影响，实验结果如图3所示.图3压力对转化率的影响Fig.3Influence of pressure on the conversion rate由图3可知，压力对于氢化的影响较小，随着压力的升高，黄烷酮（1）的转化率呈现从低到高再降低的变化趋势.因为随着压力的升高，催化剂上吸附的氢气浓度越大，所以当压力低时反应不完全，压力过高时，容易生成开环（3）、苯环还原（4、5）等副产物，当压力为2 000 kPa时，转化率最高.2.3流速对反应的影响当温度为100 ℃，压力为2 000 kPa 时，流速分别为0.3、0.5、0.7、0.9、1.1 mL/min，考察流速对转化率的影响，实验结果如图4所示.图4流速对转化率的影响Fig.4Influence of flow rate on the conversion rate由图4可知，流速对于氢化反应有一定影响，随着流速的升高，黄烷酮（1）的转化率呈现由低到高再降低的变化趋势.流速较低时，反应时间长，容易生成开环（3）、苯环还原（4、5）等副产物，流速较高时，反应时间短，原料反应不完全.当流速为0.5 mL/min时，转化率最高.3结语综上所述，5,7二羟基黄烷酮（1）合成最优工艺条件为：反应温度100 ℃，压力2 000 kPa，流速0.5 mL/min，收率可达到96%.该方法具有安全、收率高、操作简便、后处理简单等优点，可成为黄烷酮的合成新工艺.致谢感谢北京协和医学院药物研究所药物产业化项目组提供的资助！