《武汉工程大学学报》  2012年12期 1-3,7   出版日期：2013-01-11   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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波生坦的合成


0引言波生坦（Bosentan，1）为治疗肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）药物，化学名为N\[6（2羟基乙氧基）5（2甲氧基苯氧基）2基嘧啶4基\]4叔丁基苯磺酰胺，由瑞士Aetelion公司研制开发，是第一个用于PAH治疗的口服内皮素受体双重抑制剂\[1\]，是目前治疗肺动脉高压的一线药物，该药口服方便，副作用小，可以较好改善PAH患者的临床症状，有效地防止病情的恶化，并提高患者的长期生存率\[2\].关于波生坦1的合成国内报道不多，主要有以下二条路线：路线一\[3\]由2为原料，经氯代得到4,6二氯5（2甲氧基苯氧基）2,2’联吡啶3,与侧链4缩合制得5，再与乙二醇单叔丁基醚醚化后脱保护基、水解得到1；路线二\[4\]是先由3与乙二醇单叔丁基醚醚化，再与对叔丁基苯磺酰胺缩合，最后经脱保护基、水解后得到目标产物1.由于路线二在醚化反应连接侧链时，选择了单叔丁基保护的乙二醇，从而增加了脱保护、水解这两步反应，使反应步骤增加，总收率降低，合成成本较高.因此笔者选择路线一进行研究，改进了合成工艺，简化了操作.1实验部分1.1合成路线合成路线如下方程式所示.1.2仪器和试剂仪器：AB204N电子天平（MetterToledo Group）、RY1熔点测定仪（天津市分析仪器厂）、ZF3紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂）、101A2S电热恒温鼓风干燥箱（上海锦屏仪器仪表有限公司）、Nicolet 5PC FTIR红外光谱仪（溴化钾压片法，美国Nexus公司）、AVANCEⅢ500MHz型核磁共振仪、Axima CFR MALDITOF 质谱仪（美国Axima公司）.原料及试剂：原料2自制\[5\]，所用其它化学试剂均为市售化学纯试剂.1.3实验步骤
1.3.14,6二氯5（2甲氧基苯氧基）2,2’联嘧啶（3）的制备氮气保护下，依次向干燥的250 mL三口烧瓶中加入15.60 g（0.05 mol）2，150 mL乙腈，23 mL（0.25 mol）POCl3，搅拌升温至85 ℃，停止通氮气，保温反应6 h，停止反应.降温至25 ℃，将反应液缓缓倒入大量碎冰中，有大量固体析出.过滤，40 ℃下干燥，得到3的浅黄色针状固体15.90 g，m.p.156~158 ℃，收率91.2%.1HNMR(DMSO) δ(化学位移)：9.073~9.084（d，2H）、7.713~7.737（t，1H）、7.184~7.136（t，2H）、6.966~6.969（d，1H）、6.876（s，1H）、3.857（s，3H）.MS（m/z）：349.2\[M+H\]+.
1.3.2N\[6氯5（2甲氧基苯氧基）\[2,2’二嘧啶\]4基\]4（1,1二甲基乙基）苯磺酰胺（5）的制备依次向250 mL三口烧瓶中加入16.37 g（0.047 mol）3，10.00 g(0.047 mol)对叔丁基苯磺酰胺（4）、0.45 g（1.41 mmol）四丁基溴化铵（TEAB）、7.79 g（0.056 mol）碳酸钾、50 mL甲苯，搅拌升温至回流，回流反应8 h，停止反应.反应液可直接同于下步反应.第12期杨艺虹，等：波生坦的合成
武汉工程大学学报第34卷
该步反应也可经如下处理得到中间体5. 将上述反应液降温至25 ℃，加入适量稀盐酸酸化，过滤，滤饼用水洗至滤液显中性，40 ℃下干燥，得到5的类白色固体21.90 g，m.p.228~230 ℃，收率88.6%.IR(KBr) δ(cm-1)：3434.66（二级胺vNH）.1HNMR(DMSO) δ(化学位移)：12.114（s，1H）、9.126~9.139（d，2H）、8.278（s，2H）、7.727（s，1H）7.564~7.585（t，2H）、7.080~7.110（t，2H）、6.780~6.777（d，1H）、6.757~6.761（d，1H）、3.719（s，3H）、1.269（s，9H）.MS（m/z）：526.2\[M+H\]+.
1.3.3N\[6(2羟基乙氧基)5（2甲氧基苯氧基）2嘧啶2基嘧啶4基\]4叔丁基苯磺酰胺（1）的合成直接向上步未处理的反应液中加入25 mL乙二醇、11.17 g（0.035 mol）Ba（OH）2·8H2O，回流反应2 h，加入11.17 g（0.035 mol）Ba（OH）2·8H2O，回流5 h，停止反应.降温至25 ℃，减压浓缩回收甲苯，向剩余物中加入约150 mL蒸馏水，稀盐酸酸化，加入适量的二氯甲烷，分出有机层，适量二氯甲烷萃取水层，合并有机层，减压蒸馏回收溶剂，得到1的黄色固体，重结晶，过滤，干燥后得到2的黄色针状晶体22.94 g，m.p.118~120 ℃，收率88.5%.IR(KBr) δ(cm-1)：3629.96（羟基vOH）, 3437.80（二级胺vNH）.1HNMR(DMSO) δ(化学位移)：11.390（s，1H）、9.098~9.110（d，2H）、8.229~8.320（d，2H）、7.681（s，1H）7.551~7.572（d，2H）、7.041~7.082（t，2H）、6.812（t，1H）、6.688~6.706（d，1H）、4.684（s，1H）、4.312~4.333（d，2H）、3.797（s，3H）、3.364~3.481（m，2H）、1.231~1.267（d，9H）.MS（m/z）：552.2\[M+H\]+.2结果与讨论2.1 4,6二氯5（2甲氧基苯氧基）2,2’联嘧啶
（3）的制备工艺研究2.1.1摩尔比对收率的影响由于该步反应中常需要用到过量的三氯氧磷，因此设定反应物摩尔比n（2）∶n（三氯氧磷）的考察范围定为1∶1.2~1.6，保持反应时间为6 h.考察反应物摩尔比的变化对反应收率的影响.表1反应物摩尔比对3收率的影响
Table 1The influence of reaction molar ratio on yield of 3
实验号n（2）∶n（三氯氧磷）收率/%11∶268.521∶374.431∶486.041∶591.251∶691.3实验结果见表1可知：三氯氧磷适当过量收率较高，当其摩尔比小于1∶1.5时收率较低，大于1∶1.4收率明显提高，而大于或等于1∶1.5时反应基本趋于平稳.由此可见，反应物摩尔比n（2）∶n（三氯氧磷）=1∶5较佳.
2.1.2反应时间对收率的影响保持摩尔比n（2）∶n（三氯氧磷）=1∶5不变，其它反应条件同实验部分，考察了反应时间的变化对反应收率的影响，实验结果如表2所示.表2反应时间对3收率的影响
Table 2The influence of reaction time on yield of 3
实验号反应时间/h收率/%1481.62586.43691.24791.35891.2由上表2可知，该步反应速度较快，反应4 h即可达到81.6%的收率，当反应时间达到6 h，反应就基本趋于稳定，再延长反应时间已对反应无明显影响，由此可见，6 h为较优的反应时间.2.2N\[6氯5（2甲氧基苯氧基）\[2,2’二嘧啶\]
4基\]4（1,1二甲基乙基）苯磺酰胺（5）的
制备工艺研究2.2.1摩尔比对收率的影响该反应属于磺酰胺氮上的烃化反应，加入少量的TBAB催化有利于反应的进行.若4过量易发生双取代副反应，因此控制反应物的摩尔比n（4）∶n（3）=1∶1，催化剂摩尔比为n（4）∶n（TBAB）=1∶0.03.考察了碳酸钾的用量对收率的影响，其他反应条件同实验部分，其结果见表3.表3反应物摩尔比对5收率的影响
Table 3The influence of reaction molar ratio on yield of 5
实验号n（4）∶n（碳酸钾）收率/%11∶1.077.221∶1.183.131∶1.288.651∶1.388.6由表3可知碳酸钾适当过量有利于反应， n（4）∶n（碳酸钾）=1∶1.2为较优的反应条件.
2.2.2反应时间对收率的影响保持摩尔比n（4）∶n（碳酸钾）=1∶1.2不变，改变反应时间.考察不同反应时间对反应收率的影响，实验结果如表4所示.表4反应时间对5收率的影响
Table 4The influence of time on yield of 5
实验号反应时间/h收率/%1572.12681.73785.24888.55988.661088.6由表4可知：当反应时间低于8 h时，延长反应时间可以较好的提高反应收率；反应8 h后，延长反应时间已对反应无明显影响.由此可见，8 h为该步反应的较优反应条件.2.3N\[6(2羟基乙氧基)5（2甲氧基苯氧基）
2嘧啶2基嘧啶4基\]4叔丁基苯磺酰胺
（1）的制备工艺研究2.3.1反应物摩尔比对1的收率的影响为保证5反应完全，常选择使乙二醇过量，保持其它实验条件同实验部分，改变n（5）∶n\[Ba（OH）2·8H2O\]，考察反应物摩尔比的变化对反应收率的影响，实验结果如表6所示.表6反应物摩尔比对1收率的影响
Table 6The influence of reaction molar on yiled of 1
实验号n（5）∶n\[Ba（OH）2·8H2O\]收率/%11∶0.567.421∶1.079.131∶1.587.741∶2.087.7由表6可知：适当增加Ba（OH）2·8H2O的用量，可以较好的提高反应收率；以反应物摩尔比n（5）∶n\[Ba（OH）2·8H2O\]=1∶1.5为较佳.
2.3.2反应时间对1的收率的影响保持其他实验条件不变，改变反应时间，考察反应时间的变化对反应收率的影响，实验结果如下.表7反应时间对1收率的影响
Table 7The influence of feeding time interval of 1
实验号反应时间/h收率/%1365.42478.23587.64687.75787.7由表7可知：延长反应时间可以较好的提高反应收率，再延长反应时间，已对反应无明显影响.因此，5 h为该反应的较优反应时间.3结语本研究对波生坦的合成工艺进行了改进，在氯化过程中选用乙腈为溶剂，控制反应在85 ℃下进行， 得到了色泽较好的产品，且后处理方法简单易操作.在引入两个侧链时，采用了“一勺烩”的工艺方法，节约了溶剂，降低了原料成本.在引入对叔丁基苯磺酰胺时加入相转移催化剂TBAB，对反应有良好的催化作用，得到了较高的收率，优化后5的制备反应收率可达80.71%.改进后的工艺简单可行，收率较高，适合工业化生产.