0引言　　来那度胺，化学名为3\|(4\|氨基\|1,3\|二氢\|1\|氧代\|2H\|异吲哚\|2\|基)\|2,6\|哌啶二酮.2006年，美国食品药物管理局批准来那度胺为治疗复发性或难治疗的多发性骨髓瘤的新型抗肿瘤药物，但其治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和多发性骨髓瘤（MM）的临床机理尚不能确定［1-3］.2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸酯是合成来那度胺必须的中间体，可以由2\|甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯通过沃尔\|齐格勒（Wohl\| Ziegler）反应获得.Wohl\| Ziegler反应是在沸腾的四氯化碳（CCl4）溶液中加入自由基引发剂使得自由基苄基溴化［4］.　　传统制备来那度胺中间体的方法是利用光引发偶氮二异丁腈（Azobisisobutyronitrile，以下简称：AIBN）或过氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide，简称：BPO）产生自由基和N\|溴代丁二酰亚胺（N\|bromosuccinimide ，以下简称：NBS）进行芳香侧链自由基α\|溴代［5-6］的方法，使2\|甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯在CCl4溶液中溴化得到2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸酯.反应回流时间控制在18 h以上，产率低于75%，甚至仅仅只有45%［7-11］.同时产物纯化需要采用柱层析法，不适合工业化生产.为了拓宽溴化的应用，需要发展温和的反应条件，使反应可以在短时间内完成且易除去杂质.　　随着绿色化学需求的增加，人们更加关注减少或者取消挥发性有机混合物的使用，尤其是用作溶剂.虽然CCl4和其它挥发性有机溶剂在NBS进行α\|溴代芳香侧链时具有很多优异特点，但其耗氧能力和逐渐增加的限制性迫使人们寻找减少环境压力的自由基溴化系统.水是一种绿色、无毒、不可燃且不会受到公众的恐惧和憎恨的溶剂.自从Sharpless等报道了不溶于水的反应物在水中成功地反应以来，水作为介质在有机合成中得到进一步发展［12-13］，许多文献报道了在水介质中促进有机合成反应［14-16］.　　水是一种很好的Wohl\|Ziegler溴化反应的绿色介质.本研究中，用水做介质，并利用热引发自由基链反应替代光引发.这一反应体系更大的优点是反应仅有的残留溴化物可以溶于水，易于分离，不像疏水性的有机产物［17］.1实验部分1.1原料与试剂 2\|甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯（工业级）：常州武进市康达化工有限公司生产；N\|溴代丁二酰亚胺（工业级）：衢州市瑞尔丰化工有限公司生产；偶氮二异丁腈（工业级）：上海海曲化工有限公司生产；无水乙醇（药用级）：四川金鹰实业有限公司生产.1.2仪器与设备 WATERS 2695\|2487高效液相色谱仪（HPLC）：美国Waters公司生产；Bruker AVANCE DMX 500 型超导核磁共振波谱仪：德国Bruker公司生产；W2-180P型恒温浴锅：上海申生科技有限公司生产；S312-250型恒速搅拌器：上海申生科技有限公司生产.1.3材料合成　　2\|溴甲基\|3硝基苯甲酸甲酯的合成路线如图1所示.将2\|甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯（44 g，0.225 mol）浸泡在600 g纯水中，接着加入NBS（47 g, 0.264 mol）和AIBN（2.3 g, 0.014 mol）.将混合物边搅拌边缓慢加热至70～95 ℃，在70～95 ℃温度下保持30 min，通过HPLC分析确定反应完成，用冰水快速冷却结束反应.室温过滤，得到2\|溴甲基\|3硝基苯甲酸甲酯粗品.将粗品2\|溴甲基\|3硝基苯甲酸甲酯溶解在200 g无水乙醇中，回流30 min，冷却到0～5 ℃，过滤并真空干燥，得到49.4 g纯2\|溴甲基\|3硝基苯甲酸甲酯.图12\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸酯的合成路线
Fig. 1Synthetic route of 2\|bromomethyl\|3\|
nitrobenzoic acid methyl ester 第5期张更真：来那度胺中间体的水相合成
武汉工程大学学报第34卷
　　表征结果：1H NMR(CDCl3)， δ: 3.09(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.86(q, J=4.5 Hz,4H), 4.29(q, J=3.3 Hz, 4H), 7.19～7.39(m, 4H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.65(s, 1H).2结果与讨论2.1搅拌速度对反应产物纯度的影响　　实验中，用水做溶剂.而2\|甲基\|3硝基苯甲酸甲酯和AIBN不溶于水，通过加热至70～95 ℃引发剂AIBN产生自由基，代替了传统光引发，此时2\|甲基\|3硝基苯甲酸甲酯（熔点为62～65 ℃）变为熔融态和水形成两相.对涉及到两相体系中高度不溶性反应物，水的作用涉及过渡态和反应物在水界面上相互作用.搅拌能增强相转移效果，使搅拌效率和疏水基基础的加速合成反应一致［18］.反应温度保持在80～85 ℃，搅拌速度会影响2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯的纯度，搅拌速度对反应产物纯度的影响见表1.当反应搅拌速度达到40 r/min或者以上时，大量红棕色气体析出.因此，反应搅拌速度不能太快，控制在20～30 r/min较合适，可避免NBS分解带来的溴析出.NBS被水密封在反应器中，能充分和熔融的2\|甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯接触，有利于芳烃侧链的α\|溴代.
表1不同搅拌速度对反应的影响
Table 1Reaction affected by different reaction stirring rate
搅拌速度/（r/min）

w/%0020~3093≥40~500注：反应温度保持在80～85 ℃，反应30 min.
2.2反应温度对反应产物纯度的影响　　2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯容易分解，反应方程式如图2所示.因此，反应完成时，体系必须快速冷却.图22\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯分解反应
Fig. 2Reaction decomposition of
2\|bromomethyl\|3\|nitrobenzoic acid methyl ester　　AIBN不溶于水，分解温度为50～70 ℃.当反应温度未达到70 ℃时，AIBN不能完全被诱发为自由基，没有溴自由基，NBS侧链α\|溴代反应不能发生；当反应温度达到90～95 ℃时，2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯的C—Br键可电离发生亲核取代反应，—Br被—OH取代得到2\|羟甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯.因此，反应温度也是影响2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯产率的关键，不同温度对反应的影响结果见表2.
表2不同温度对反应的影响
Table 2Reaction affected by different reaction temperature
反应温度
/℃w/%700080~8593790~956040注：反应搅拌速度保持在20～30 r/min，反应30 min.3结语　　笔者以水代替四氯化碳溶液作为溶剂，在80～85 ℃的温度下控制搅拌速度为20～30 r/min代替传统光引发使AIBN产生自由基，利用Wohl\|Ziegler溴化反应合成了纯度为93%的来那度胺中间体：2\|溴甲基\|3\|硝基苯甲酸甲酯，产率得到了很大的提高，可达80%.由于水是很好的绿色环保介质，不需要光引发和有毒溶剂，因此可以通过可变速度搅拌和耐酸设备进行工业化生产，更大的优点是产物容易分离.