《武汉工程大学学报》 2011年10期
13-16
出版日期：2011-11-30
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
半富马酸喹硫平的合成
0引言半富马酸喹硫平（Quetiapine Hemifumarate，1），化学名为11［4［2(2羟基乙氧基)乙基］1哌嗪基］二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓半富马酸盐，由英国阿斯利康公司研制，是美国FDA于1997年批准在美国上市的一线非典型抗精神病药.2000年国产喹硫平被批准上市，同年进口喹硫平也在国内注册，2001年在国内上市［1］，该药可阻断脑内多巴胺和5羟色胺等多种神经递质受体［2］，具有较强的抗精神病作用，同时不会引起椎体外系副作用［3］，口服吸收良好，代谢完全［4］，临床作为治疗精神分裂症的基本药物.通过查阅文献，喹硫平（5）的合成路线主要有如下几条：a.以2氨基二苯硫醚（7）和氯甲酸苯酯（8）为起始原料，经N酰化反应，多聚磷酸(PPA)催化环合，三氯氧磷氯化，再分别与哌嗪和侧链2(2氯乙氧基)乙醇(6)缩合生成产物5［5］；b.以7和8为起始原料，经N酰化反应、N(2羟基乙基)哌嗪缩合、PPA环合、三氯氧磷氯化、与二甘醇反应生成产物5［6］；c.以7和三光气为起始原料，反应生成2异氰酸基二苯硫醚；经PPA催化环合、三氯氧磷氯化后，再分别与哌嗪和6缩合生成产物5［7］；d.以邻氟硝基苯和硫代水杨酸为起始原料，水相中缩合反应生成产物2；再经硫酸亚铁还原、浓硫酸脱水环合、三氯氧磷氯化后与羟乙基氧乙基哌嗪缩合生成产物5［8］.笔者对以上路线进行研究改进，选用邻氯硝基苯和硫代水杨酸为原料，水相中碱化缩合成硫醚(2)后，通过铁粉还原，PPA催化环合制得母核4，再经三氯氧磷氯化后分别与无水哌嗪和6缩合得到产物5，最后在乙醇中与富马酸成盐得到产物1.其中制备母核4的路线涉及烃化、还原和脱水缩合三步反应，以便宜易得的邻氯硝基苯代替邻氟硝基苯为原料，以工业铁粉和稀盐酸代替硫酸亚铁为还原剂，均可以有效的降低反应成本；并以PPA代替浓硫酸为脱水剂，有效地提高了反应的收率；同时采用均匀设计对部分反应条件进行了优化，使制备4的三步反应总收率为87.36%.另外，由4制备产物5的三步反应连续操作完成，也使操作大大简化，提高了收率，降低了成本.1实验部分1.1仪器与试剂仪器：RY-1型熔点仪（天津市分析仪器厂）、RE2000A型旋转蒸发仪（巩义市予华仪器有限公司），SHZDⅢ型循环水式真空泵（巩义市英峪予华仪器厂），ZF7型紫外分析仪（巩义市予华仪器有限公司）.试剂：硫代水杨酸为工业品（质量分数>99%），邻氯硝基苯为工业品（质量分数>99%），2(2氯乙氧基)乙醇为工业品（质量分数>99%），铁粉为工业品（质量分数>99%），活性炭工业品（质量分数>99%），其他试剂均为化学纯.1.2合成路线合成路线如下反应式.1.32硝基2羧基二苯硫醚（2）的制备依次向250 mL三口瓶中加入23.20 g（0.15 mol）硫代水杨酸，90 mL氢氧化钠（12 g,0.30 mol）水溶液，升温至40 ℃，加入28.38 g（0.18 mol）邻氯硝基苯，回流反应5 h.反应毕，乙酸乙酯萃取，合并油层，酸化，抽滤，滤饼水洗，烘干，生成39.51 g产物 2，mp.160～164 ℃（文献值［8］：mp.166～169 ℃），收率95.80%1.42氨基2羧基二苯硫醚（3）的制备依次向500 mL三口烧瓶中加入22.41 g（0.40 mol）已活化的铁粉，80 mL蒸馏水，适量稀盐酸，升温至60～70 ℃，搅拌30 min，滴加11.0 g（0.04 mol）2的200 mL乙醇溶液，回流反应6 h.反应毕，碱化，抽滤，滤液酸化，抽滤，滤饼水洗，烘干，生成8.82 g产物 3，mp.154～158 ℃（文献值［8］：mp.158～159 ℃），收率90.00%.1.510 H二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓11酮（4）
的制备依次向100 mL三口瓶中加入2.45 g（0.01 mol）3，7.8 mL PPA，100～120 ℃反应4 h.反应毕，冷却至室温，加入70 mL水，抽滤，烘干，生成2.24 g产物 4，mp.254~260 ℃（文献值［8］：mp.259~260 ℃），收率98.55%.1H NMR(dDMSO)，δ：10.73(s，1H，NH)，7.68(d，1H，ArH)，7.57(d，1H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)，7.49(t，1H，ArH)，7.45(t，1H，ArH)，7.37(t，1H，ArH)，7.23(d，1H，ArH)，7.15(t，1H，ArH)；IR(KBr，v/cm-1)：3 448，1 649，1 661，1 425，1 138，756.第10期明娟，等：半富马酸喹硫平的合成
武汉工程大学学报第33卷
1.6喹硫平（5）的制备依次向100 mL三口瓶中加入11.10 g（0.049 mol）4，5.5 mL（9.02 g,0.058 mol）三氯氧磷，5 mL N,N二甲基苯胺，11 mL甲苯，N2保护下回流反应6.5 h.反应毕，加入适量冰水，萃取，分出甲苯层，无水硫酸镁干燥,过滤，减压蒸除部分甲苯，得黄色油状液体.依次向上述油状液体中加入10.32 g（0.12 mol）无水哌嗪，40 mL乙醇，加热回流反应7 h.反应毕，反应液用适量水洗涤，收集油层，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状滤液.依次向上述滤液中加入10.04 g（0.098 mol）碳酸钠，3.32 g（0.022 mol）碘化钠，6.13 g（0.049 mol）2(2氯乙氧基)乙醇，45 mL N甲基吡咯烷酮，加热回流反应20 h.反应毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸镁干燥,抽滤，减压回收乙酸乙酯，生成产物5的橙色油状物14.11 g，总收率为75.19%（以4计）.1H NMR(dDMSO)，δ：7.51(d，1H，ArH)，7.39(d，1H，ArH)，7.27~7.35(m，3H，ArH)，7.17(t，1H，ArH)，7.07(d，1H，ArH)，3.63~3.70(m，10H，CH2)，2.64~2.67(m，6H，CH2)，1.25(s，1H，OH).1.7半富马酸喹硫平（1）的制备依次向250 mL三口烧瓶中加入7.35 g（0.019 mol）产物5，150 mL无水乙醇，1.5 g（0.13 mol）活性炭，加热回流反应0.5 h，抽滤，向滤液中加入1.09 g（0.009 mol）富马酸，加热回流反应2 h.反应毕，缓慢冷却至25~30 ℃，有白色晶体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，50~60 ℃下真空干燥，生成产物1的白色固体7.07 g，mp.170~172 ℃（文献［5］：172~173 ℃），收率74.50%.1H NMR(dDMSO)，δ：7.56(d，1H，ArH)，7.41~7.48(m，2H，COOH)，7.36~7.40(m，3H，ArH)，7.19(t，1H，ArH)，7.00(d，1H，ArH)，6.89(t，1H，ArH)，6.62(s，2H，HCCH)，3.55(m，2H，CH2)，3.50(t，2H，CH2)，3.42(t，4H，CH2)，2.50(t，4H，CH2)，1.13(t，1H，OH)；IR(KBr，v/cm-1)：3 318，2 944，2 869，1 735，1 600，1 458，1 413，1 130，1 083，745.2结果与讨论2.1摩尔比及反应时间对产物2的合成的影响实验中发现，原料投料摩尔比和反应时间对实验收率均有一定影响.由“均匀设计法”得以下实验方案，相关实验结果亦一并列于下表中［A：n(邻氯硝基苯硫代水杨酸)，B：n(氢氧化钠硫代水杨酸)，C：反应时间(h)］.由表1可知，收率较高的实验批次为1（95.8%）.增加邻氯硝基苯的投料量，收率会升高；当氢氧化钠的投料量过低时，收率会较低，但加大氢氧化钠投料量对反应没有太大作用；此反应为水相回流反应，5 h基本反应完全，再增加反应时间对收率没有明显影响.表1实验方案与结果表
Table 1The table of test plan and result
批次A(摩尔比)B(摩尔比)C(摩尔比)收率/%11.22.05.095.820.93.57.087.930.82.53.079.841.33.08.083.851.14.04.072.961.01.56.073.3故最终确定较优实验条件为：A（1.2）；B（2.0）；C（5.0），即：n(邻氯硝基苯)n(硫代水杨酸)n(氢氧化钠)=1.212，反应时间5.0 h.2.2溶剂对产物5的合成的影响保持其他条件不变，在n(4)n(POCl3)=11.2的情况下，考察V(甲苯)V(三氯氧磷)不同配比对产物5的收率的影响，具体实验情况见表2（表中收率为三步反应总收率，以4计）.表2体积比对产物5收率的影响
Table 2Effect of volume ratio on reaction yield
for synthesizing 5
批次V（甲苯）V（三氯氧磷）收率/%11.0146.5721.5157.6332.0175.1942.5175.10由表2可知，收率较高的试验批次为3（75.19%）.当V(甲苯)V(三氯氧磷)<(2.01)时，增加甲苯的投料量，收率会升高，当V(甲苯)V(三氯氧磷)>(2.01)时，增加甲苯的投料量，实验收率不再有明显的提高，但后处理的复杂程度及相关反应成本均有所提高.故最终确定较优实验条件为:V(甲苯)V(三氯氧磷)=2.01.2.3摩尔比对产物5的合成的影响保持其它反应条件不变，考察无水哌嗪的用量变化时对产物5的收率的影响，具体实验情况见表3（表中收率为三步反应总收率，以4计）.由表3可知，收率较高的试验批次为4（75.19%）.当n（4）n（无水哌嗪）<(12.5)时，增加无水哌嗪的用量，实验收率有明显的提高，但当n（4）n（无水哌嗪）>(12.5)时，增加无水哌嗪的用量，实验收率略有降低，但反应成本却有所提高.故最终确定较优实验条件为：n（4）n（无水哌嗪）=12.5.表3摩尔比对5收率的影响
Table 3Effect of mole ratio on reaction yield
for synthesizing 5
批次n（4）n（无水哌嗪）收率/%111.043.14211.543.26312.063.63412.575.19513.071.002.4催化剂及反应时间对产物5的合成的影响保持其它反应条件不变，考察催化剂及反应时间对产物5的收率的影响，具体情况见表4（表中收率为三步反应总收率，以4计）.由表4可知，收率较高的试验批次为4（75.19%），在没有碘化钠存在条件下回流反应30 h，实验收率才能达到72.50%，而在有碘化钠存在条件下回流反应20 h，即可达到75.19%收率，这是由于卤代烷的亲核取代活性I>Br>Cl，碘化钠可引发反应，因此大大提高了反应效率，同时，在都加入碘化钠为引发剂的条件下，反应时间为20 h时，反应收率最高.表4催化剂对产物5收率的影响
Table 4Effect of catalyst on reaction yield for
synthesizing 5
批次回流
温度/℃催化剂反应
时间/h收率
/%1110Na2CO33072.502110Na2CO3+NaI1554.373110Na2CO3+NaI1869.814110Na2CO3+NaI2075.195110Na2CO3+NaI2274.63故最终确定较优实验条件为：催化剂为Na2CO3+NaI；反应时间是20 h.3结语本研究在综合相关参考文献的基础上，对喹硫平的合成工艺进行分析和改进，通过大量的平行实验，进行反应条件的优化，提出了可行的工业化生产工艺.本工艺路线简单稳定，所用原料试剂价廉易得，除了4的氯代需要无氧条件以外，其他反应步骤都没有特殊操作要求，对半富马酸喹硫平的工业化生产具有一定的指导意义.