《武汉工程大学学报》 2011年05期
15-17
出版日期：2011-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
1-(4′-乙炔基苯基)-4-正丙基-2,6,7-三氧杂双环［2.2.2］
辛烷的合成
0引言1(4′乙炔基苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷的另一个名称为4′乙炔基苯基4正丙基双环原苯甲酸酯 (4’ethynyl4npropylbicycloorthobenzoate，EBOB), 是典型的γ氨基丁酸A型 (aminobutyric acid，GABAA) 受体非竞争性拮抗剂. 由于该化合物对昆虫及哺乳动物GABA受体均有高的亲和活性，其氚标记的［3H］EBOB同位素示踪方法已成为离体 (in vitro) 快速筛选杀虫化合物的有效手段之一［14］. Casida 研究小组在TBPS (tertbutylbicyclophosphorothionate)结构的基础上, 发现了EBOB与家蝇及大鼠GABA受体均具有较高的亲活性，克服了TBPS与家蝇GABA具有弱亲和性的缺点. 他们分别通过两种方法成功合成了一系列1(4′乙炔基苯基)4烃基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷同系物 (EBOB同系物), 但其中一种方法采用的原料合成难度大，不适于以此为原料大量合成EBOB. 另一种方法与本研究描述的方法相同但酯化反应采4碘代苯甲酰氯且在将4碘代苯基转化为4乙炔基苯基的过程中采用两部步反应，操作过程较为复杂［58］. 本合成方法在以上方法的基础上进行了改进，以正戊醛为原料，经5步反应，成功合成了EBOB.图1化合物6的合成路线
Fig.1The synthetic scheme of compound 6以正戊醛为原料经Cannizzaro反应得到2正丙基2羟甲基1,3丙二醇，然后脱去一分子水得到3正丙基3羟甲基氧杂环丁烷，经与4溴苯甲酰氯酯化，分子内合环后，将得到的1(4′溴苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷中的4′溴苯基转化为4′乙炔基苯基即可，共计5步反应，总收率为5%，成功合成出了EBOB. 目标化合物的熔点及1H NMR谱, MS与文献报道一致［7］.1实验部分1.1仪器与试剂JEOL JNMA400 (TMS 为内标，CDCl3 为溶剂，400 MHz)；Hitachi M80B 质谱仪；YANAKO MP500D 熔点仪（温度计未校正）. 实验中所用试剂和溶剂均为化学纯或分析纯, 部分溶剂经无水处理. 1.2目标化合物的合成
1.2.12正丙基2羟甲基1,3丙二醇(2)的合成在冰浴下，分别将37%的甲醛溶液20 mL (231 mmol) 和6.58 g (76.5 mmol)的正戊醛1加入到含2 g (36 mmol) CaO的100 mL水的悬浮液中，室温下搅拌2 h, 然后升温至60 ℃反应3 h, 反应过程中不断添加CaO使反应液保持pH为11. 反应完毕，过滤，浓缩，加入适量丙酮除盐，得到无色油状液体，经柱色谱［V(氯仿)V(甲醇) = 101］分离，得7.1 g白色片状固体，产率63％，m.p. 94~96 ℃. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 089 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12~1.18 (m, 2H), 1.20~1.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), MS (70 eV) m/z (%): 148 (M+, 92), 130 (90), 112 (87), 94 (100), 65 (95).
1.2.23正丙基3羟甲基氧杂环丁烷 (3) 的合成 在氮气保护下，将4 g (27 mmol)化合物 2，碳酸二乙酯3.2 g (27 mmol)， 26 mg (4 mmol) KOH及无水乙醇1.2 mL混合加热到105~110 ℃，回流15 min. 然后在140 ℃以下至乙醇全部蒸出，混合物颜色加深，升温至180 ℃脱去二氧化碳, 随后进行减压蒸馏，保持油浴温度为190~210 ℃, 收集85~90 ℃/5 mm的馏分，得到无色透明液体1.8 g, 产率50%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.95 (t,J= 8.0 Hz,3H), 1.26~1.36 (m, 2H), 1.58~1.69 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 4.43~4.47 (m, 4H), MS (70 eV) m/z (%): 130 (M+, 10), 100 (12), 57 (75), 14 (100).
第5期黄翔，等：1(4′乙炔基苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷的合成
武汉工程大学学报第33卷
1.2.33正丙基3(4溴苯甲酰氧基)甲基氧杂环丁烷 (4) 的合成 在冰水浴及氮气保护下，将溶于5 mL无水二氯甲烷的4溴苯甲酰氯2 g (9 mmol)溶液缓慢滴加于含15 mL无水二氯甲烷的1.1 g (8.3 mmol)化合物 3及3.5 mL干燥吡啶的混合液中，保持温度在0 ℃以下. 反应液在室温下搅拌过夜约16 h, 反应结束后，反应液用水洗涤 (10 mL×3), 无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱色谱 ［V(正己烷)V (二氯甲烷) = 91］ 分离，得2.3 g无色粘稠状液体，产率89%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.97 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.32~1.40 (m, 2H), 1.76~180 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.58 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d,J= 8.8 Hz, 2H), MS (70 eV) m/z (%): 313 (M+, 5), 312 (5), 203 (100), 201 (100), 104 (65), 76 (92).
1.2.41(4′溴苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷 (5) 的合成将1.55 g (5 mmol)化合物4加入到15 mL干燥二氯甲烷中，在氮气保护下，经丙酮干冰浴降温至-70 ℃，将0.25 mL的三氟化硼乙醚溶液缓慢注入上述反应液中，等上述反应液达到室温后搅拌过夜，反应结束后，向反应液中加入0.5 mL干燥三乙胺. 浓缩脱溶后分别加入15 mL蒸馏水和15 mL 二氯甲烷，有机层经无水K2CO3干燥，浓缩后经柱色谱 ［V(正己烷)V (二氯甲烷) = 91］ 分离，得89 mg白色固体，产率56%，m.p. 143~145 ℃，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 093 (t,J= 6.4 Hz, 3H), 1.21~1.32 (m, 4H), 4.09 (s, 6H), 7.47 (d,J=1.2 Hz, 4H), MS (70 eV) m/z (%): 313 (M+, 7), 312 (7), 183 (100), 182 (98), 104 (65), 67 (30).
1.2.51(4′乙炔基苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷 (6) 的合成将50 mg (1.6 mmol)化合物5，32 mg (3.2 mmol) 三甲基乙炔基硅，三苯膦20 mg,醋酸钯10 mg及碘化亚铜5 mg 加入到10 mL干燥的三乙胺中，在氮气保护下，回流过夜. 浓缩脱溶后加入干燥的THF 8 mL, 在冰水浴及氮气保护下, 向以上反应液中缓慢注入1 M四丁基氟化铵THF溶液2 mL (2 mmol)，室温搅拌2 h，浓缩脱溶后分别加入10 mL蒸馏水和10 mL 二氯甲烷，有机层经无水K2CO3干燥，浓缩后经柱色谱 ［V(正己烷)V (二氯甲烷) = 91］ 分离，得 13.2 mg白色片状固体，产率32%， m.p. 134~136 ℃ (文献值［7］: 135~137 ℃)，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.93 (t,J=7.4 Hz, 3H), 1.20~1.32 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 7.47 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d,J=7.6 Hz, 2H), MS (70 eV) m/z (%): 258 (M+, 8), 185 (5), 129 (100), 101 (40), 75 (12), 41 (15).2结果与讨论Casida 研究小组分别以4碘苯甲酰氯及4(1,2二溴乙基)苯甲酰氯为原料经酯化，分子内合环，引入炔基或脱去2分子溴化氢成功合成了一系列1(4′乙炔基苯基)4烃基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷，生物测定表明，所有化合物均有一定的杀虫活性［7］. 本研究在以上合成路线的基础上，选择了便宜的原料，简化了反应过程. 以正戊醛为原料经Cannizzaro反应，分子内脱水，与4溴苯甲酰氯进行酯化反应，分子内合环和将溴取代变换为炔基取代5步反应，总收率为5%，成功合成了1(4′乙炔基苯基)4正丙基2,6,7三氧杂双环［2.2.2］辛烷.3结语 以正戊醛为起始原料，应用新方法合成了已见文献报道的目标化合物，与文献中的合成方法相比，此法不仅缩短了反应时间，简化了操作过程，还节省了试剂和原料.目标化合物由熔点确认，1H NMR谱及MS谱表征，结果显示与文献报道的结果一致.