《武汉工程大学学报》  2011年04期 26-29   出版日期：2011-04-30   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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三氯蔗糖6乙酯的制备工艺


0引言三氯蔗糖6酯是甜味剂三氯蔗糖合成过程的关键中间体,在单基团保护法路线中由蔗糖6酯在适宜的条件下与氯代试剂反应制得.氯代试剂大致分为两类:SOCl2/吡啶/氯代烃体系［1］、Vilsmeier体系［2］,前者SOCl2分子小,活性强,选择性较弱,加入吡啶虽强化了其选择性,但吡啶气味难闻操作环境较差;后者分子结构较大,空间位阻大,氯代选择性高,但反应条件苛刻,温度过高或升温过快就会导致体系碳化.考虑到操作环境、溶剂回收等因素,选择以Vilsmeier试剂(简称为VR试剂)进行氯化研究.VR试剂是N,N二烷基(氯代甲烷亚胺阳离子)的氯化物,通式为［XClC=N+R2］Cl-,R代表烷基,X为氢原子或甲基,由无机酸氯化物(如COCl2、PCl5、POCl3、SOCl2等)与取代酰胺原位生成［24］.COCl2剧毒且不易计量,操作不便;POCl3、PCl5等含磷氯化物价格较高,氯代后生成不易处理的磷酸盐副产物;SOCl2价格低廉,氯化产生易处理的HCl气体副产物,考虑到原料成本、操作安全、溶剂回收因素选择SOCl2与DMF制备VR试剂. 在氯代反应的投料顺序上,Walkup et al［2］按VR试剂、单酯溶液顺序加入,需事先制备VR试剂,操作复杂;文献［5］通过氯代高温在氯代体系中直接生成VR试剂,优点是减少了制备VR试剂的过程,但是造成了SOCl2和VR试剂的氯化竞争反应,导致产物复杂,收率偏低［6］;而拉克什·拉南等［7］则以VR试剂和单酯溶液同时加入的方式进行氯代,提高了氯代收率,但是VR试剂的DMF溶液有一定的粘度,且极易与水发生剧烈反应,不易操作.影响氯代收率的首要因素是反应温度,待取代位羟基的不同活性决定了氯代的分步进行,也决定了各个温度梯度.一氯取代所需温度在80 ℃左右,可钰［8］认为二、三氯取代在同一温度段进行,而Fry J L控温在95 ℃反应18 h,三氯代物出现了最大产率,且减少了因温度高于100 ℃而产生的局部热点,虽反应时间延长,却减少了焦油的生成［9］. 中和后的氯化液成分复杂［1011］,溶液中各种组分含量如表1所示:表1氯化液各组分的含量
Table 1Content of each component of chloride solution
序号组分质量分数/%1三氯蔗糖6乙酯1.5~5.02各种氯代蔗糖衍生物(杂质)0.5~1.53DMF35~454水35~455盐类12~18氯化液成分复杂,直接脱酰基势必加重三氯蔗糖的纯化难度［12］,在对氯化液的后处理上,普遍的流程是蒸除溶剂、水溶、溶剂萃取、浓缩结晶得到粗品［2］或经吡啶/酸酐进行全乙酰化处理得到易提纯的三氯蔗糖五乙酸酯［11］.在前人的研究基础上,笔者研究了投料顺序对氯代反应的影响,优化了DMF和SOCl2制备VR试剂的条件;研究了二氯取代温度和时间对反应的影响,适当延长二氯反应时间,降低其他氯代物杂质的影响,并在水溶之后,引入极性稍小的溶剂洗涤水相,使三氯蔗糖6乙酯更易结晶;通过实验解决了高温氯化易出现的炭化、收率较低的问题,使其更易工业化.1反应历程在图1中,Suc—OH代表含有多个羟基的6O酰基蔗糖酯,单酯上的羟基与VR试剂生成O烷基氯盐的中间态产物,并释放HCl,O烷基氯盐被加热到适当的温度,分解生成氯代物并重生溶剂DMF,加热的温度取决于各中间态的活性［2］.图1Vilsmeier试剂氯化单酯的反应历程
Fig.1Reaction process of chlorination of sucrose6ester using Vilsmeier reagent2实验部分2.1试剂与仪器试剂:蔗糖、乙酸酐、二氯亚砜、N,N二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、冰乙酸,均为分析纯;氢氧化钠为化学纯 ,二丁基氧化锡为工业纯(购自江苏虹鼎国际化工,锡含量≥47%),活性炭使用前经盐酸活化.仪器:旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)、循环水式多用真空泵(郑州长城工贸有限公司)、低温反应器(巩义市英裕予华仪器厂)、Tristar3000型傅立叶红外光谱仪、Mercury VX300核磁共振波谱仪(美国Varian公司).第4期游华彬,等：三氯蔗糖6乙酯的制备工艺
武汉工程大学学报第33卷
2.2蔗糖6乙酯的制备单酯的制备参考文献［13］, 反应终点以TLC (15101,CHCl3—CH3OH—H2O)进行监测,以脲磷酸正丁醇的饱和溶液显色, Rf(蔗糖6乙酯)=0.45,酯化单步产率80%.氯化反应溶剂为DMF,为简化操作,单酯的DMF溶液不经其他处理直接进入下步反应.
2.3VR试剂的实验室制备［3］40 mL重蒸的DMF,转入低温反应器,滴加13 mLSOCl2,控制滴速使内温不超过20 ℃,滴加完毕低温搅拌1 h,50 ℃搅拌2 h,而后于50 ℃旋除SO2,直到有少量DMF被旋出.将反应液转入低温反应器,出现大量白色易搅动的针状晶体即VR试剂,将其DMF悬浮液低温保存备用.2.4三氯蔗糖6乙酯的制备将上述制备的VR试剂的DMF溶液降至0 ℃,滴加单酯溶液,自然升至室温保温1 h,转至油浴并通入N2,缓慢升温至60 ℃,保温0.5 h,缓慢升温至85 ℃,保温1 h,缓慢升温至98 ℃,保温6~8 h,缓慢升温至113 ℃,保温2.5 h.氯代反应终点由TLC检测(51,CH2Cl2—CH3OH)判断,以脲磷酸正丁醇的饱和溶液显色, Rf (三氯蔗糖6乙酯)≈0.65.2.5氯化液的后处理氯代反应结束,降至室温,加入少量乙酸乙酯,剧烈搅拌,加入碱液调pH值到9~10,剧烈搅拌1 h,滴加少量冰乙酸反调pH值到6~7,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,减压蒸除溶剂得深色糖浆,加适量水溶解,过滤,水相二氯甲烷洗涤,再经乙酸乙酯多次萃取,收集乙酸乙酯相,少量水反洗,活性炭脱,60 ℃减压得到黄色粘稠糖浆.将上述糖浆热溶于乙酸乙酯水(v/v为21)混合溶剂,过滤,冷却结晶得粉末状粗品,乙酸乙酯重结晶得针状晶体,母液经循环套用.3结果与讨论3.1投料顺序对氯代反应的影响 考察了三种不同的投料方式对氯代反应的影响:a. 单酯液中滴加SOCl2,升温氯代;b. 单酯液中滴加VR试剂的DMF溶液,升温氯代;c. 事先制备VR试剂、滴加单酯液、通N2升温氯代.表2投料方式对收率的影响
Table 2Effect of feeding sequence on product yield
序号投料方式反应情况*产率/%1a氯化液为深黑色,碳化现象较严重362b氯化液为棕黑色,投料操作不便303c氯化液为棕红色,无碳化现象41注:*为酯化、氯代两步产率.经过对比试验发现,方法(1)在高温氯代时突然逸出大量SO2和HCl,即使加大通氮量也难以及时除去,导致体系颜色变深,碳化加剧;方法(2)在加料时VR试剂会粘附在瓶口,不易操作;方法(3)预先制备了VR试剂,氯化产率较高,且溶液颜色浅,碳化较少.分析原因就在于方法(1)、(2)并不能提高VR的实际收率,不能保证氯代试剂的充分过量,导致氯化液的成分复杂,氯代时提前制备VR试剂有利于保持氯代试剂过量和提高收率.3.2二氯取代温度对氯代反应的影响 实验发现当单酯液滴加完后,固体逐步溶解,室温搅拌一段时间溶液呈均一态,85 ℃保温1 h,TLC检测发现一氯取代完成.为使三氯代物浓度达到最大,需使二氯取代完全,在反应时间6 h,其他条件不变的情况下,选择四个温度段考察二氯取代温度对氯代反应的影响.表3二氯取代温度对氯化反应的影响
Table 3Effect of dichlorosubstituted temperature on chlorination reaction
序号温度/℃6 h后TLC检测*转化率/%180~85无二氯、三氯代物生成0290~95部分一氯代物残余,大量二氯代物50395~100一氯代物的点消失,二氯代物和少量其他杂质954105~110成分复杂,一氯代物有残余,杂质多25注:*为二氯蔗糖6乙酯的相对转化率.实验表明在98 ℃反应6 h,可使二氯取代完全,可升温至较高温度进行三氯取代,也可继续保温,直到三氯代物达到最大含量.3.3二氯取代反应时间对氯代的影响实验发现,氯代温度升至110 ℃,气体副产物骤然逸出,为了控制反应在可控范围内,须精确控温或在较低温度延长反应时间.在二氯取代温度不变、三氯取代反应温度、时间不变(113 ℃、2.5 h)的条件下,考察了二氯取代反应时间对氯代收率的影响.表4二氯取代反应时间对收率的影响
Table 4Effect of dichlorosubstituted reaction time on product yield
序号时间/hTLC检测*产率/%11一氯代物、二氯代物大量存在、炭化严重2523少量一氯、二氯代物、产品量较多、轻微炭化3236只有少量二氯代物、产品量多、无炭化41注:*为酯化、氯代两步产率.由表4可见,二氯取代反应时间适当延长,可使蔗糖6酯的二氯取代更加彻底,避免了二氯取代不完全即升温进行三氯取代出现的炭化现象,也提高了产品的收率.在98 ℃保温6 h后,再进行三氯取代最高产率可达41%.3.4氯化液的后处理氯化液成分复杂,对脱除溶剂得到的糖浆直接进行纯化处理很难取得预期的效果,实验在水溶解糖浆后,用极性稍小的二氯甲烷洗涤水相,后经乙酸乙酯多次萃取,少量水洗,浓缩脱色,以乙酸乙酯水(v/v为21)结晶得到三氯蔗糖6酯的粗品,再经乙酸乙酯重结晶得到了较好的收率.3.5性质表征蔗糖6乙酯为白色粉末状固体,FTIR(v,cm-1):3 308(—OH),2 928(—CH), 1 720(CO),1 420(—CH2),1 370(—CH3),1 244~1 037(C—O),954~987(C—C).1H NMR(300 MHz,D2O,δppm):5.19(d,H1)、4.18~4.16(dd,H6)、4.05(d,H3’)、3.86(m,H5)、3.81(t,H4’)、3.70(m,H5’)、3.55(t,H3)、3.36(dd,H2)、3.23(t,H4)、3.44(m,H1’)、3.61(m,H6’),2.0(s,COCH3).三氯蔗糖6乙酯为白色针状固体,熔点72~74 ℃,FTIR(v,cm-1):3 454(—OH),2 932(—CH),1 729(C0),1 425(—CH2),1 369(—CH3)、1 046(C—O),716~786(C—Cl).1HNMR(300 MHz,D2O,δppm):5.33(d,H1)、4.57(t,H5)、4.38(d,H4)、4.28~4.23(dd,H6)、4.20(d,H3’)、4.05(dd,H3)、3.97(t,H4’)、3.85(dd,H2)、3.74(t,H5’)、3.72(m,H6’)、3.62(m,H1’),2.0(s,COCH3).4结语a. VR试剂以提前制备为宜, 投料顺序为VR试剂、单酯液分别添加,保证氯代试剂的绝对过量,利于提高氯代收率.b. 选择性氯代的关键是梯度控温,80 ℃保温1 h完成一氯取代,98~100 ℃保温6 h二氯取代基本完成,可继续保温进行三氯取代,也可适当升温进行三氯取代,两步产率可达41%.c. 氯化液成分复杂,引入二氯甲烷洗涤水相,后经有机溶剂萃取,浓缩脱色,使三氯代产物易于结晶.d. 优化后的氯代工艺反应温和、无气体副产物骤然逸出现象,产率基本达到专利水平,适合工业化生产.