《武汉工程大学学报》 2009年07期
16-17
出版日期：2009-07-28
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
2-氨基-4-甲氧基嘧啶的合成改进
0引言嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗HIV和除草功能等，而2氨基4甲氧基嘧啶（2amino4methoxypyrimidine，1）是合成和设计嘧啶类化合物的关键中间体［1］.它的合成方法通常是盐酸胍或碳酸胍［2］与苹果酸缩合形成异胞嘧啶（3），再用三氯氧磷氯化得到中间体2氨基4氯嘧啶（2），最后在甲醇钠的存在下，得到目标化合物2氨基4甲氧基嘧啶（1），合成路线如图1.图12氨基4甲氧基嘧啶的合成
Fig.1Prparation of 2amino4methoxypyrimidine在文献报道的合成方法中，苹果酸是一次性加入反应以及采用价格较贵的碳酸钡为敷酸剂［3］，同时在中间体2的制备中，采用了柱层析的纯化方法［4］，以及目标化合物1的重结晶是在甲苯溶剂中完成的［5］.本实验在加料方式、原辅料变更、中间体2的后处理过程简化和最终产品纯化处理过程上进行了相关的改进，使之更符合工业化的生产过程.1仪器和试剂核磁共振氢谱由Varian INOVA 400核磁共振仪测定，元素分析由VarioEL III元素分析仪完成，FAB质谱由Finnigan TSQ710质谱仪测定.熔点测定由天津RY1型熔点仪.所有试剂均为分析纯，未经进一步纯化.2工艺改进2.1异胞嘧啶（3）的制备在冰浴下，先加入质量分数为20%的发烟硫酸100 mL，搅拌30 min后，再加入25 g （0.26 mol）盐酸胍.随后分次加入25 g （0.19 mol） DL苹果酸，控制温度不超过70 ℃，加毕.温度升至100 ℃.气体不再产生后，继续反应1 h.冷却后，加入3 000 mL冰水，加入碳酸钙固体中和至pH 7~8，于80~90 ℃趁热过滤，滤液减压除水至100 mL，过滤除去少量微溶于水中的碳酸钙，滤液继续浓缩直至产生白色晶体为止，冷却0~5 ℃静置过夜，过滤，得到白色结晶性粉末12.0 g，收率57.1%.熔点：276~278 ℃（文献值：276 ℃），1H NMR（400 MHz，d6DMSO）：δ=5.49~5.50（d，J=6.6 Hz，1H，pyrimidineH5），6.78（s，2H，NH2），7.49~7.50（d，J=6.6 Hz，1H，pyrimidineH6），11.13（s，1H，OH）.FABMS（m/z）：111.7.2.2 2氨基4氯嘧啶（2）的制备20 g （0.18 mol）异胞嘧啶，加于30 mL三氯氧磷中，回流5 h后，呈现黄色溶液.加入3 L冰水分解过量的三氯氧磷，再加入固体碳酸钠中和至pH 8~9.每次加入1 L乙酸乙酯萃取二次，合并油层，无水硫酸钠干燥，过滤.滤液减压至干，产生白色固体粉末，粗品为12.1 g，收率51.9%.1H NMR （400 MHz，CDCl3）：δ=5.25（s，2H，NH2），6.66~6.67（d，J=5.2 Hz，1H，pyrimidineH5），8.16~8.17 （d，J=5.2 Hz，1H，pyrimidineH6）.2.32氨基4甲氧基嘧啶（1）的制备在带有回流冷凝管的烧瓶中加入250 mL甲醇溶液，搅拌下加入12 g （0.52 mol）金属钠，待钠丝完全消失后，再加入9.4 g （0.07 mol）2氨基4氯嘧啶粗品，回流反应5 h后，减压出去甲醇，加入200 mL冰水溶解，每次用100 mL乙酸乙酯萃取三次，酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压至干，再用30 mL甲苯溶解，活性炭脱色，过滤，冷却到室温，产生白色针状结晶7.5 g，收率82.4%.熔点：118~120 ℃［文献值：119~120 ℃］.1H NMR （400 MHz，CDCl3）： δ=3.86（s，3H，OCH3），5.02 （s，2H，NH2），6.06~6.08 （d，J=5.8 Hz，1H，pyrimidineH5），7.98~7.99（d，J=5.8 Hz，1H，pyrimidineH6）. FABMS （m/z）：125.3 ［M］+.Anal. calcd. for C5H7N3O：C 47.99，H 5.64，N 33.58. Found：C 48.02，H 5.57，N 33.64.第7期王凯，等：2氨基4甲氧基嘧啶的合成改进
武汉工程大学学报第31卷
3结果与讨论在异胞嘧啶（3）的制备中，由于环合脱羧反应，产生大量的气体，会出现溢料现象.同时，DL苹果酸的一次性加入，使得体系温度突然增加，导致收率下降.因此，DL苹果酸的分次加入使得反应收率由文献报道的32.2%增加至57.1%.同时，在后处理中，采用较廉价的碳酸钙替代碳酸钡［2］，从而降低成本.在2氨基4氯嘧啶（2）的制备中，最初采用氯化亚砜回流10 h，反应基本没有发生，而使用三氯氧磷却取得了较好效果，可能是因为两者的沸点存在较大差别，反应体系的温度是反应顺利发生的一个十分重要的因素.文献采用柱层析对于产物进行了纯化操作，但是在反应研究中，发现杂质的存在并不影响2氨基4甲氧基嘧啶（1）的制备.因为薄层层析显示，有两个极性比较强的物质滞后于氯化物2，似乎与滞后于甲氧化物1的两个杂质点相同，且直接浓缩至干后的氯化物2粗品的1H NMR数据显示，没有异胞嘧啶原料.所以，2氨基4氯嘧啶（2）的粗品不经过纯化直接用于下一步反应，能有效地简化操作过程.在2氨基4甲氧基嘧啶（1）的制备中，反应后的薄层层析发现，滞后于主产物后面的两个杂质点，采用活性炭脱色后，两个杂质点完全消失.因此，可增加活性炭脱色过程来提高最终产物的质量.本研究针对操作过程的改变，使得2氨基4甲氧基嘧啶生产操作简单，减低原料成本，产品收率和质量都可获得满意的结果，能很好的满足工业化大生产要求［6］.致谢：湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室开放基金（XLHX2007007）和2009年武汉工程大学创新实验项目资助.