《武汉工程大学学报》  2008年04期 33-35   出版日期：2008-04-30   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

---

2氯3氨基4甲基吡啶的合成


0引言2氯3氨基4甲基吡啶（CAPIC）是合成抗爱滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体［1~3］.CAPIC的研究在国内极少报道，按起始原料的不同，CAPIC的合成大致有以下几种方法.路线1：2羟基3硝基4甲基吡啶经PC15／POC13氯化，再用SnC14／HC1还原得CAPIC［4］.该法收率高产品纯度高，操作简单，但2羟基3硝基4甲基吡啶价格较贵，生产成本较高,而且在氯化时收率低，在工业上不可能大规模地生产.路线2：用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺在氢氧化钾／甲醇中反应，由苯基磷酸二酰氯或P(OH)2C1·H2O氯化，最后经酸性水解、Hofmann降解、催化氢化还原，再氯化得CAPIC［5~6］.该法的特点是避免了硝化过程的缺点，提高了收率.但最后用氯气氯化时必须添加特别的设备，生产成本随之提高，而且收率不高.路线3：丙二腈和丙酮经Knoevenagel缩合，得2甲基1,1二氰基1丙烯,再用原甲酸三乙酯的乙酐溶液浓缩，得混合物1,1二氰基4甲氧基2甲基1,3丁二烯和2甲基4,4二甲氧基1,1二氰基1烯，此混合物在无水NH3／EtOH下环化，得2氨基4甲基3氰基吡啶，用NaNO2重氮化、水解得2羟基4甲基3氰基吡啶，用氧氯化磷氯化，得2氯4甲基3氰基吡啶，然后用浓硫酸水解得2氯4甲基3吡啶酰胺，最后经Hofmann降解得CAPIC该法工艺路线长［7］，总收率低(仅8.7％).本文以4，4二甲氧基2丁酮和丙二腈为原料经Knoevenagel缩合得2甲基4，4二甲氧基1，1二氰基1丁烯和1，1二氰基4甲氧基2甲基1，3丁二烯的混合物，在酸性条件下环合得3氰基4甲基2吡啶酮，吡啶酮再用氧氯化磷和五氯化磷氯化，浓硫酸水解，最后经Hofmann降解制得CAPIC，合成路线如图1.实验证明，该反应条件稳定，步骤少，设备简单，产品收率较高约为52%.比文献报道的几种方法更为可取.图1合成路线
Fig.1Synthesis of 2chloro3amino4methylpyridine1实验部分1.1仪器与试剂4，4二甲氧基2丁酮，工业品，纯度96%，唐山欧力石油有限公司生产；丙二腈，工业品，纯度99%，台州市永丰化工有限公司生产；其他试剂均为分析纯，除特殊说明外不经处理直接使用.RY1熔点仪(天津市分析仪器厂)；Nicolet 5DX型红外光谱仪(美国Nicolet公司). Avance DMX500 型核磁共振仪(内标TMS).
1.22甲基4，4二甲氧基1，1二氰基1丁烯（1）和1，1二氰基4甲氧基2甲基1，3丁二烯（2）的合成将3.17 g环已胺和2.3 g乙酸在搅拌下加入到250 mL四口瓶中，30 min后再加入150 mL甲苯和49.3 g4,4二甲氧基2丁酮，搅拌数分钟后再加入丙二腈，温度不超过30 ℃，滴加完毕后再在室温下反应24 h.反应结束后，反应混合物用100 ml水洗两次，最后旋转蒸发,减压蒸馏，分别收集110～115 ℃/0.7 kPa和120～125 ℃/0.7 kPa的馏分，即得到48.2 g2甲基4,4二甲氧基1,1二氰基1丁烯(1)和14.6 g1,1二氰基4甲氧基2甲基1,3丁二烯（2）混合物，收率分别为72.1%，21.5%（文献［8］：收率分别为71.9%，21.6%）.1.33氰基4甲基2吡啶酮(3)的合成在搅拌条件下，将上述混合物滴入到105 g硫酸溶液中，升温至90 ℃，保温反应1.5 h.反应结束后，冷却，加入100 mL水，有固体析出，过滤，真空干燥，得到40.3 g固体3氰基4甲基2吡啶酮.收率80.1%，m.p.：230～232 ℃（文献［8］：收率81.4%，m.p.：230～232 ℃）.1.42氯3氰基4甲基吡啶(4)的合成将40.3g3氰基4甲基2吡啶酮和19 gPCl5，104.5 gPOCl3，混合加热至回流，保持回流2 h.冷却后常压蒸馏，尽量蒸出POCl3，冷却后加入100 ml水，控制温度不超过30 ℃，有固体析出，过滤干燥,丙酮重结晶得39.4 g褐色晶体2氯3氰基4甲基吡啶.收率84.8%，m.p.：102 ℃～104 ℃（文献［8］：收率82.7%，m.p.：102～104 ℃）.1.52氯4甲基3吡啶酰胺(5)的合成在搅拌条件下，将78.8 g浓硫酸加入到39.4 g 2氯3氰基4甲基吡啶，再加热到90 ℃，反应1.5h，冷却，加入50 mL水，有黄色固体析出，过滤，用20 mL水洗两次，得40.3 g土黄色固体2氯4甲基3吡啶酰胺，收率91.4%，m.p.：180 ℃～182 ℃（文献［8］ ：收率90.9%，m.p.：178～179 ℃）.第4期肖庆，等：2氯3氨基4甲基吡啶的合成
武汉工程大学学报第30卷
1.62氯3氨基4甲基吡啶(6)的合成在500 mL的四口瓶中，加入10%氢氧化钠水溶液380 g，冰水浴下，控制温度在10 ℃下，滴加37.8 g 素溴，约30 min滴完，在10 ℃下继续搅拌反应20 min.在0 ℃下开始分批加入40.3 g 2氯4甲基3吡啶酰胺，控制反应温度在0~5 ℃，再在此温度下继续搅拌至溶液澄清，撤冰浴，升至室温后水浴加热至75 ℃，反应2 h,自然冷却，抽滤，母液用150 mL二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到白色固体，与抽滤的固体合并，重结晶，共得到白色晶体30.5 g，收率:90.6%，m.p.：68～70 ℃（文献［8］ ：收率85.2%，m.p.：69 ℃）.1H NMR(DMSOd6)δ:7.5(1H,d,J=4.6 Hz,pry4H), 6.9(1H,d,J=4.3 Hz,pry6h),5.21(2H,s,NH2),2.0(3H,s,CH3);IR(KBr):3 429,3 305,3 188,1 627,1 592,1 555,1 475,1 453,1 442,1 421,1 380,1 289,1 122,862,822,655,528 cm-1.2结语a.合成(1)和（2）时，有机溶剂可以是苯，甲苯，甲醇，乙醇和其它高级醇，甲苯、甲醇较好；Knoevenagel缩合反应催化剂可用卤化物、金属氧化物、磷酸盐、硅胶、碱性沸石分子筛、粘土矿物、有机酸和阳离子交换树脂，本文采用环已胺乙酸盐为催化剂.b.Knoevenagel缩合生成2甲基4，4二甲氧基1，1二氰基1丁烯和1，1二氰基4甲氧基2甲基1，3丁二烯的混合物可不经分离直接用酸环化生成（3），但在混合物中含有高沸副产物，将会影响下步反应，故用水洗去催化剂后，应尽量蒸去溶剂和副产物.c.氯化方法有多种氯气氯化，盐酸氯化，氯化亚砜氯化，三氯氧磷和五氯化磷氯化，桑德麦尔反应氯化，二氯化二硫氯化.本文采用配比为POCl3∶PCl5=10∶1的混合物氯化，氯化效果较好.d.在氰基水解（5）可在酸性或碱性环境中水解，在浓硫酸中水解收率可达91%.e.最后一步（6）Hofmann降解，碱可用碳酸钠或氢氧化钠，卤素可用氯或溴，溴比氯操作更加方便，收率可达90.6%.