1 金属催化合成吲哚

1.1 Yamanaka-Sakamoto-Sonogashira反应合成

此合成方法在钯催化剂存在下，使邻卤苯胺与末端炔烃发生Sonogashira-Hagihara偶联，然后通过乙醇钠促进的环化过程合成吲哚类化合物。该反应由Yamanaka等［4］在1986年首次报道［图1（a）］。1987年Yamanaka对该反应进行了更为深入的研究，发现各类取代邻卤苯胺在该反应条件下均能够以良好的收率获得相应吲哚类化合物，并且该反应条件对于卤代杂环芳胺同样适用［5］［图1（b）］。2013年，Politanskaya［6］通过2-炔基苯胺的环化反应合成了含有多氟苯环的吲哚，且已实现该反应的一锅法构建 ［图1（c）］。

1.2 Fukuyama反应合成

Fukuyama吲哚合成反应是东京大学Fukuyama等［7-8］发现的一种自由基环化反应，可以实现多取代吲哚的合成 。该反应分为第一代合成法和第二代合成法，通常采用三丁基锡氢化物作为自由基还原剂，采用偶氮二异丁腈（azodiisobutyronitrile，AIBN ）或三乙基硼作为自由基引发剂。特别是第二代方法，能够有效引入多种取代基，且原料的硫氰酸酯，可由喹啉的开环反应制备。该反应简便易行，并能应用于大量合成，可用于合成含有多取代吲哚结构的天然产物，如长春碱和巴比林（Fukuyama在2002年首次实现了长春碱的全合成）（见图2）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-2.tif>

图2 吲哚的Fukuyama反应合成

Fig. 2 Fukuyama indole synthesis reaction

1.3 Hegedus反应合成

该反应使用化学计量的Pd（II）催化剂氧化并环化烯基苯胺得到吲哚［9-10］ 。在钯催化的吲哚合成中，Hegedus吲哚合成是最有效的方法之一，通常使用苯醌作为氧化剂，其反应机理与Wacker氧化相似。该反应可用于在非常温和的条件下高产率地将邻烯丙基苯胺环化成2-甲基吲哚，该反应不仅与苯环上的大量官能团兼容，而且烯丙基侧链2或3位上有烷基取代的化合物的环化也是成功的（见图3）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-3.tif>

注：THF，四氢呋喃，Tetrahydrofuran

图3 吲哚的Hegedus反应合成

Fig. 3 Hegedus indole synthesis reaction

1.4 Larock反应合成

在钯催化下，邻碘苯胺与二取代炔烃发生杂环反应合成2，3-二取代吲哚的反应称为Larock吲哚合成反应。1991年，Larock首次报道了钯催化下由2-碘苯胺和取代炔烃合成吲哚的反应 ［11-12］ ，并在接下来的几年里进一步扩大了这种反应的适用范围。该反应一般使用过量的炔烃，在碳酸钯或乙酸钯以及碱存在下进行，并加入计量的氯化锂以提高产率。该反应对苯胺和炔烃上的很多官能团都有耐受性，各种取代炔烃都可以参与反应，炔烃的R2和R3取代基对于反应的进行几乎没有影响，苯胺的N原子上也可以进行各种取代，且该反应有很好的立体选择性（见图4）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-4.tif>

注：R1=alkyl，acyl，SO2Ar；R2-3=1°，2°，3°，alkyl，aryl，alkenyl， CH2OH， SiR3；碱=Na2CO3，K2CO3，KOAc

图4 吲哚的Larock反应合成

Fig. 4 Larock indole synthesis reaction

1.5 Mori-Ban反应合成

该反应利用含有烯丙基胺结构的邻卤代苯胺的Heck反应生成吲哚［13-14］ 。与经典的Heck反应相比，该反应展示了一种前所未有的反应模式，为钯催化的新反应设计提供了有益的思考。在该反应条件下，酯基得以保留，显示了良好的官能团耐受性（见图5）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-5.tif>

图5 吲哚的Mori-Ban反应合成

Fig. 5 Mori-Ban indole synthesis reaction

1.6 Chen方法合成

Chen等［15］发展了一种从羰基化合物合成吲哚的新方法。此方法用钯催化邻碘苯胺和酮之间的环化反应，通过分子内Heck反应合成吲哚。选择三乙烯二胺DABCO （1，4-Diazabicyclo［2.2.2］octane）作为碱，在DMF中反应效果较好，步骤简单、反应条件温和、以及原料的易得使得该方法成为吲哚化学的一个有价值的补充（见图6）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-6.tif>

图6 吲哚的Chen反应合成

Fig. 6 Chen indole synthesis reaction

1.7 Inanaga反应合成

Inanaga吲哚合成是在邻位连有N-取代炔基或N-取代烯基的二碘化钐和溴代芳烃之间发生自由基环化反应合成吲哚和二氢吲哚类化合物的反应［16］ 。这种反应最早于1991年由Inanaga课题组报道，该反应的反应条件温和，产率中等（47%~55%）。同时，Inanaga研究发现通过二碘化钐与邻位连有o-取代炔基的芳基溴同样可以完成苯并呋喃及萘并呋喃骨架的构建（见图7）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-7.tif>

注：R=H，Ac，propargyl；HMPA：六甲基磷酰三胺，Hexamethylphosphoric triamide

图7 吲哚的Inanaga反应合成

Fig. 7 Inanaga indole synthesis reaction

2 非金属催化合成吲哚

2.1 Fischer反应合成

Fischer吲哚合成法［17-18］ 是一种常见的吲哚合成方法，该反应是苯腙在酸催化下热重排，并消除一分子氨，从而得到2-取代或3-取代吲哚衍生物的合成方法。在实际操作中，常用醛或酮与等量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，后者立即在酸催化下重新排列并消除氨，得到吲哚类化合物。常用的催化剂包括ZnCl2、BF3、多聚磷酸等，常用的酸包括AcOH、HCl、CF3COOH等。即便后来探索出更多的吲哚合成法，Fischer吲哚合成法仍然是最简单、最便捷和最经典的合成方法，其目前被应用于生物活性天然产物和一些其它复杂靶标的全合成（见图8）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-8.tif>

图8 吲哚的Fischer反应合成

Fig. 8 Fischer indole synthesis reaction

2.2 Bartoli反应合成

由邻位取代硝基苯（或亚硝基苯）和烯基格氏试剂制备7-取代吲哚的反应称为Bartoli吲哚合成。1989年，意大利化学家Bartoli等［19-20］ 首次报道了取代硝基苯在低温下与过量的格氏试剂反应，在水溶液中进行后处理得到取代吲哚的合成方法，其中邻位取代硝基苯的产率很高。在该反应被开发之前，有很多用于合成吲哚骨架的类似反应，但这些反应中，却没有一种能够合成7位取代吲哚的反应，该反应是制备7-取代吲哚的最短和最灵活的途径。Bartoli吲哚合成的优点在于灵活性很大，这个反应可以在碳环和杂环上都引入取代基，并且可以在固体载体上进行（见图9）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-9.tif>

图9 吲哚的Bartoli反应合成

Fig. 9 Bartoli indole synthesis method

2.3 Nenitzescu反应合成

Nenitzescu反应［21］ 是一种特殊的吲哚合成方法，此方法是以对苯醌与β-氨基-α，β-不饱和羰基化合物为原料合成有取代基的吲哚的方法，其最终产物一般为N原子上带有芳香环的化合物。对该反应而言，关环反应的最后一步使用不同的溶剂会得到不同的关环产物。虽然Nenitzescu反应不太稳定，受到起始化合物上取代基的性质和反应介质的影响较大，有时收率良好，有时收率较低或者不反应，但该反应仍然是合成5-羟基吲哚的最简单、最直接的方法（见图10）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-10.tif>

图10 吲哚的Nenitzescu反应合成

Fig. 10 Nenitzescu indole synthesis reaction

2.4 Hemetsberger反应合成

该反应是由2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环化合成2-羧基吲哚衍生物［22-23］ 。使用叠氮乙酸酯和芳香醛缩合，可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，加热环化形成吲哚2-羧酸酯衍生物。一般来说，只有富电子的芳香环（供电子苯环、呋喃、噻吩、吡咯）才能通过这种方法进行环化。需要注意的是在环化过程中必须严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯的滴加速率和反应瓶的敞开程度，否则极易放出氮气（见图11）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-11.tif>

图11 吲哚的Hemetsberger反应合成

Fig. 11 Hemetsberger indole synthesis reaction

2.5 Cadogan-Sundberg反应合成

Cadogan反应是指邻硝基苯乙烯或邻硝基二苯乙烯化合物与亚磷酸三酯或三烷基膦反应生成硝苯酮，然后环合生成吲哚的反应［24-25］ 。Sundberg吲哚合成反应是由邻叠氮苯乙烯通过氮杂环中间体合成吲哚的反应。目前，Cadogan反应已成功应用于合成具有多种功能的氮杂环，包括咔唑、吲唑、吲哚和吡咯，这些化合物具有十分优异的性能，可以作为药物候选物、发光二极管、半导体、荧光染料或传感器等（见图12）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-12.tif>

图12 吲哚的Cadogan-Sundberg反应合成

Fig. 12 Cadogan-Sundberg indole synthesis reaction

2.6 Gassman反应合成

将次氯酸化合物、β-羰基硫和碱依次加入到苯胺或取代苯胺中，用一锅法得到3-硫代烷氧基吲哚的反应，称为Gassman吲哚合成反应［26-27］ ，硫代烷氧基可通过氢化或用Raney镍还原除去。该反应机理分为三步：第一步用tBuOCl氧化苯胺得到氯胺；第二步加入酮得到硫鎓离子，通常在低温（-78 ℃）下进行；最后一步是加碱，加热到室温时，碱会使硫鎓离子去质子化，产生硫鎓叶立德，它很快就会经历移位重排以获得酮，最后酮经历一个简单的缩合反应，得到3-硫代烷氧基吲哚（见图13）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-13.tif>

图13 吲哚的Gassman反应合成

Fig. 13 Gassman indole synthesis reaction

2.7 Madelung反应合成

N-酰基邻烷基苯胺在强碱条件下发生分子内关环生成相应取代吲哚的反应称为Madelung吲哚合成反应［28-29］ 。Madelung首次报道了在隔绝空气的条件下，用两倍当量乙醇钠在高温下加热，将N-苯甲酰基邻甲基苯胺转化为2-苯基吲哚的反应。Madelung还发现，使用其他分子量更大的脂肪族烷氧基化合物能够提高产率。Verley也将酰胺钠作为碱用于Madelung反应合成吲哚中。此反应不能用于制备硝基和卤代吲哚，且环化反应的温度取决于N-酰基邻烷基苯胺分子中取代基的性质，如果反应温度过高，则发生分解。一般来说，加热温度高于N-酰基邻烷基苯胺熔点5~10 ℃以上能取得较满意的结果（见图14）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-14.tif>

图14 吲哚的Madelung反应合成

Fig. 14 Madelung indole synthesis reaction

2.8 Reissert反应合成

Reissert反应一般用邻硝基甲苯类似物和草酸乙酯为起始物在碱催化下缩合，然后还原、闭环得到吲哚-2-羧酸类似物的反应［30］ ， 该反应使用乙醇钾的反应效果较乙醇钠会更好。反应机理为邻硝基甲苯与草酸二乙酯反应生成邻硝基苯基丙酮酸乙酯，而后用锌-乙酸处理该产物，使之发生还原环化，得吲哚-2-羧酸，吲哚-2-羧酸还可脱羧产生无取代的吲哚。该反应非常适合制备苯环上带有取代基的吲哚化合物，但其步骤较多，不适用于还原敏感性基团（见图15）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-15.tif>

图15 吲哚的Reissert反应合成

Fig. 15 Reissert indole synthesis reaction

2.9 Naito反应合成

Naito吲哚合成法是N′-芳基-N-三氟乙酰基烯酰肼（N′-芳基-N-三氟乙酰基烯肼）在加热条件下通过连续环化和热消除反应生成吲哚的反应［31-32］ 。1999年，Naito实验室首次报道了这种反应。此后Naito进一步研究发现，通过各类酮与肼之间的一锅反应，同样能够顺利完成吲哚类化合物的合成，且反应过程中无需中间体的分离，操作简便的同时还具有良好的收率。Naito吲哚合成方法具有条件温和、目标产物产率优良等优点，为吲哚环结构的构建以及部分生物活性分子的合成开辟了一种更为简便的方法（见图16）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-16.tif>

注：R=Me，Et

图16 吲哚的Naito反应合成

Fig. 16 Naito indole synthesis reaction

2.10 Kihara反应合成

Kihara吲哚合成是在强碱（正丁基锂）条件下原位生成的芳基锂试剂的分子内Barbier反应，进而合成1-甲基-3-芳基吲哚与1-甲基-3-烷基吲哚和1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚［33］ 。1995年，日本东京大学药学院的Kihara首次报道了这种反应。该方法原料易得，产率中等，分别能生成1-甲基-3-芳基吲哚、1-甲基-3-烷基吲哚和1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚，为吲哚的合成开辟了新的途径（见图17）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-17.tif>

注：R=Alkyl，Ar

图17 吲哚的Kihara反应合成

Fig. 17 Kihara indole synthesis reaction

2.11 Natsume反应合成

Natsume吲哚合成是利用Lewis酸（如AlCl3和BF3·Et2O）参与吡咯环的亲电取代反应，随后经过官能化过程进行吲哚环的合成［34-35］ 。1990年，Natsume Mitsutaka实验室首次报道了这种反应。目前，该反应已广泛应用于多种烷基取代吲哚类化合物的合成以及吲哚生物碱的全合成（见图18）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-18.tif>

图18 吲哚的Natsume反应合成

Fig. 18 Natsume indole synthesis reaction

2.12 Thyagarajan反应合成

1974年，Thyagarajan等［36］首次报道了通过芳基炔丙胺氮氧化物的连续［2，3］和［3，3］-σ-重排得到吲哚类化合物的反应，它被称为Thyagarajan吲哚合成反应。随后，Majumdar等［37］将该反应扩展到具有2个吲哚结构单元和二氢-1H-吡喃［3，2-e］吲哚-7-酮的环状二醚化合物的合成（见图19）。

2.13 Iwao反应合成

1994年，Iwao Masatomo课题组［38］报道了涉及N-叔丁氧羰基苯胺在叔丁基锂作用下发生DOM反应（导向正交金属化）， 利用1-三烷基硅基-1-苯亚磺酰基乙烯对有机锂中间体的淬灭、热Sila-Pummerer重排得到2-硫代吲哚啉，再利用mCPBA生成N-Boc保护的硫代吲哚和顺式消除的亚砜等五个反应过程，最终得到相应的吲哚化合物。无Boc保护基的苯胺类化合物和N-特戊酰苯胺（当N-叔丁氧羰基-3-苯胺的DOM反应较难时，可采用N-特戊酰苯胺作为其替代物）也可以参与反应过程。目前，该反应主要用于吲哚杂环化合物的合成（见图20）。

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-19.tif>

注：DCM，二氯甲烷Dichloromethane；m-CPBA，间氯过氧苯甲酸meta Chloro Perbenzoic Acid

图19 吲哚的Thyagarajan反应合成

Fig. 19 Thyagarajan indole synthesis reaction

<G:\武汉工程大学\2023\第3期\翁佳豪-20.tif>

注：R1=H，Me，CF3，OMe，Cl，F；R2=H，F， Ome；SiR3=TMS，TBS；TMS： 四甲基硅烷基，Tetramethylsilane；TBS： 叔丁基二甲基硅烷基tButyldimethylsilane

图20 吲哚的Iwao反应合成

Fig. 20 Iwao indole synthesis reaction

3 结 论

吲哚及其衍生物与日常生活和医药化工行业息息相关，是一种极其重要的有机化合物［39-40］ 。本文综述了经典的人名反应合成吲哚的方法，目前，越来越多的吲哚及其衍生物的合成研究被报道，各种合成方法各有所长。吲哚类化合物可以在N1位［41-43］ ，C2位［44-46］ ，C3位［47-49］ 进行多种反应，实现了吲哚的多位点官能团化，进一步扩展了其合成途径。催化剂主要集中于过渡金属，尽管钯催化是最常见和最有效的制备吲哚的方法之一，但它的价格相对较高，钯络合物的制备也较为繁琐。因此，仍然需要开发更便宜、更环保和更高效的催化剂，近年来，有机化学家们开发的一些廉价金属催化剂，如铜［50-51］ 、镍［52-53］ 、锌［54-55］ 、铁［56］ 等显示出巨大的催化应用潜力。除此之外，许多光化学反应［57-58］ 和电化学反应［59-60］ 也被成功地应用于杂环化合物的合成。总之，未来应进一步探索能耐受多种官能团且与分子复杂性兼容的方法，另外，有机化学家应从廉价易得的原料出发，在绿色环保的催化条件下探索高效合成吲哚及其衍生物的方法。