目前被批准用于临床治疗COVID-19的化学药物包括Remdesivir（GS-5734）、Molnupiravir（MK-4482， EIDD-2801）、Paxlovid（Nirmatrelvir/Ritonavir， PF-07321332/Ritonavir）、Renmindevir（VV116）、Baricitinib和Azvudine（FNC）（图1）。本文从药物发现、作用机制、临床应用和市场前景方面对其进行了综述，旨在给未来COVID-19药物的研究与开发提供有益的参考。
1 Remdesivir（GS-5734）
1.1 药物发现
Remdesivir是由美国吉利德（Gilead）公司开发的一种新型核苷类似物抗病毒药物，早期用于埃博拉病毒（Ebola virus）感染［8］。后续研究发现，Remdesivir在体外对多种RNA病毒均具有抑制活性，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus， RSV）、鸠宁病毒（Junin virus）、拉沙热病毒（lassa fever virus）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV）、非典型肺炎病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV）以及尼帕病毒（Nipah virus）［9-11］。值得注意的是，Remdesivir在SARS-CoV或MERS-CoV感染的人原代气道上皮细胞培养物中显示出亚微摩尔水平抑制活性，这表明Remdesivir是一种对SARS-CoV-2具有潜在活性的抗病毒药物［12］。2020年1月，在美国首例COVID-19患者的治疗过程中，Remdesivir被作为“同情给药（compassionate use）”后迅速改善了患者的相关症状，这使得Remdesivir在国际上曾一度备受关注［13-14］。
1.2 作用机制
Remdesivir以前药的形式进入体内代谢为生物活性形式GS-441524，后经过磷酸化转化为三磷酸核糖核苷（nucleotide triphosphate， NTP， 图2），NTP和天然的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）竞争结合病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase， RdRp），插入RNA合成链中产生错误的RNA，引起病毒RNA合成终止，使病毒不能大量复制，最终被人体免疫系统清除［15-17］。
1.3 临床应用
2020年10月22日Remdesivir经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准上市，商品名为Veklury，唯一获批的剂型为注射剂。Remdesivir是第一个经FDA批准用于治疗因COVID-19住院的成人和儿童患者（年龄大于12岁、体重大于40 kg）的药物［18］。2022年4月25日，FDA扩大了Remdesivir对COVID-19治疗的批准范围，包括出生28 d及以上体重至少3 kg的COVID-19儿童患者，这一行动使Remdesivir成为第一个被批准用于12岁以下儿童的COVID-19治疗药物［19］。值得注意的是，使用Remdesivir的副作用包括肝酶水平升高引起的肝损伤和一系列过敏反应，如血压和心率变化、低血氧水平、发烧、呼吸急促、喘息、肿胀（例如嘴唇、眼睛周围和皮下等）、皮疹、恶心、出汗或颤抖等。
1.4 市场前景
WHO在2020年12月2日发表的“团结实验”（NCT04315948）结果显示，Remdesivir无法显著改善总体死亡率、通气时间与住院时间，其疗效仍待改进［20］。尽管这一数据对Remdesivir十分不利，但在治疗药物严重缺乏的情况下并没有对其销售市场造成影响。2022年2月2日，吉利德公司公布了其2021年财务报告摘要，2021年Remdesivir销售额为56亿美元，较2020年全年增长98%［21］。2022年4月28日，吉利德公司发布了2022年第一季度财务报告，2022年第一季度Remdesivir销售额为15亿美元，较2021年同期增长5%［22］。但随着更多新型、安全且有效的COVID-19治疗药物被研发，局限于静脉注射的Remdesivir的光环将会逐渐褪去，其市场也将会遭受冲击。
2 Molnupiravir（MK-4482，EIDD-2801）
2.1 药物发现
Molnupiravir最初由埃默里大学全资拥有的非营利性生物技术公司Drug Innovations at Emory （DRIVE）开发，目的是治疗委内瑞拉马脑炎病毒感染。2015年，范德堡大学的病毒学家Mark Denison对其进行了抗冠状病毒活性测试，结果表明Molnupiravir对SARS和MERS等多种冠状病毒都有较强的抑制效果［23］。COVID-19暴发之后，DRIVE将Molnupiravir授权给制药公司Ridgeback Biotherapeutics，由Ridgeback Biotherapeutics公司和默沙东公司（MSD）联合开发用于治疗COVID-19。后续研究发现，Molnupiravir不仅在体内外均能有效抑制SARS-CoV-2的复制，而且还能抑制SARS-CoV-2从受感染的雪貂向未受感染的雪貂传播作用［24-26］。
2.2 作用机制
Molnupiravir是核糖核苷类似物N-羟基胞苷（EIDD-1931， NHC）的前体药物，旨在改善NHC体内药代动力学以及人类和非人类灵长类动物的口服生物利用度［27］。与Remdesivir一样，Molnu-piravir通过阻断RdRp的合成来杀死病毒。Molnu- piravir作为前药在血浆中被代谢为NHC，NHC进入被感染的宿主细胞后，经激酶磷酸化形成N-羟基胞苷三磷酸，参与病毒RNA复制过程并诱导RNA复制突变体的产生，最终导致病毒复制终止（图3）［28-29］。
2.3 临床应用
Molnupiravir于2021年11月4日被英国药品与保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency， MHRA）批准上市，商品名为Lagevrio，获批剂型为胶囊剂。2021年12月23日获得FDA紧急使用权，是全球第一款用于治疗轻度至中度COVID-19成人患者的RdRp口服抑制剂［30］。据2022年3月23日FDA发布的文件表明，Molnupiravir临床用于治疗患轻度至中度COVID-19、经SARS-CoV-2直接检测结果呈阳性，且伴有潜在重症（包括住院或死亡）风险因素的成年患者，并且患者无法获得或临床不适用FDA批准或授权的其他新冠肺炎备选治疗方案［31］。目前常见的副反应均为轻中度不良反应，包括腹泻、恶心、头晕和头痛。
2.4 市场前景
据默沙东公司给出的数据披露，2021年Molnupiravir销售额为9.52亿美元，2022年第一季度销售额为32亿美元，为辉瑞公司新冠治疗药物Paxlovid（2022年第一季度销售额为15亿美元）的2.1倍［32］。2022年1月20日，药品专利池组织（Medicines Patent Pool， MPP）宣布与27家仿制药厂商达成协议，生产低成本的Molnupiravir，供应给全球105个中低收入国家（不含中国）。27家企业中有5家来自中国，包括复星医药、龙泽制药、朗华制药、博瑞制药和迪赛诺医药。在COVID-19依旧大流行的背景下，默沙东公司预计2022年底将至少生产3000万疗程的Molnupiravir，届时销售总额将达150亿美元。
3 Paxlovid（Nirmatrelvir/Ritonavir， PF-07321332/Ritonavir）
3.1 药物发现
Nirmatrelvir（PF-07321332）是Paxlovid的核心组分，由美国辉瑞公司（Pfizer）研发，其研发故事可以追溯到SARS时期。PF-00835231是辉瑞公司开发的靶向冠状病毒主蛋白酶（Mpro， 3CLpro）的SARS抑制剂，随着SRAS疫情的结束PF-00835231随即被封存。2020年新冠大流行，PF-00835231被辉瑞公司科学家Dafydd Owen重新启用。基于改善口服生物利用度的需求，将PF-00835231进行结构优化得到了Nirmatrelvir。研究发现，Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主蛋白酶的可逆共价抑制剂（Ki = 3.11 nmol/L， IC50 = 19.2 nmol/L），且溶解性高、易于合成放大和制剂给药，故作为临床候选药物开发［33］。在进行Nirmatrelvir代谢研究时，研究人员发现加入利托那韦（Ritonavir）能够改善代谢清除率，增强药代动力学特性。于是，临床药物Paxlovid应运而生［33］。
3.2 作用机制
SARS-CoV-2主蛋白酶（main protease，Mpro）能够将病毒新合成的氨基酸片段切割成多个独立起作用的非结构蛋白，因此抑制主蛋白酶的功能，可以有效地阻断SARS-CoV-2的复制。Nirma-trelvir可以与主蛋白酶在145位的半胱氨酸残基（Cys145）共价结合，从而使其失去了切割蛋白的作用，使病毒无法进行病毒组装，从而抑制病毒复制（图4）［34］。
3.3 临床应用
Nirmatrelvir/Ritonavir于2021年12月22日被FDA授予紧急使用权，商品名为Paxlovid，获批剂型为口服剂，使其成为美国首个获批的口服新冠肺炎药物。用于治疗非住院、轻症且具有发展成重症疾病高风险的COVID-19成人和青少年（12岁及以上，体重 ≥ 40 kg）患者。2022年2月11日，我国药监局按照药品特别审批程序，附条件批准Paxlovid进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者，使用Paxlovid可能的副作用包括味觉受损、腹泻、高血压和肌肉酸痛等。
3.4 市场前景
2022年5月3日辉瑞公司发布了2022年第一季度财报，2022第一季度Paxlovid销售额约为14.70亿美元，低于此前市场预测的24.20亿美元。但是，Paxlovid前期市场开拓主要在美国，全球的市场目前还处于开拓和销售爬坡期，再加上Paxlovid是已问世的新冠口服药中效果最好的（高危新冠患者住院和死亡风险降低89%），因此其销售市场份额将逐步攀升。据辉瑞公司预测，Paxlovid 2022全年生产将达到1.2亿份，Paxlovid全年预计销售额为220亿美元［35］。
4 Renmindevir（VV116）
4.1 药物发现
Renmindevir（VV116）是Remdesivir活性代谢物GS-441524的前药，由中国科学院上海药物研究所的沈敬山研究团队研发。区别于Remdesivir的磷酯酰胺前药设计，VV116为三异丁酸酯前药结构，且对母体核苷碱基部分C7位的氢进行了氘代，以氢溴酸盐形式成药。与Remdesivir相比，VV116在保持抗SARS-CoV-2活性的前提下改善了口服生物利用度，降低了肝靶向性及肝毒性［36］。
4.2 作用机制
VV116的作用机制与Remdesivir相同，经口服吸收后，迅速代谢为氘代GS-441524（VV116核苷），该核苷在体内组织能够广泛分布，随后转化为与Remdesivir相似的氘代三磷酸核苷酸类似物，插入到正在延长的病毒RNA链中，引起病毒RNA复制错乱，从而消灭病毒（图5）［37］。
4.3 临床应用
临床前研究显示，VV116在体内外都具有显著的抗SARS-CoV-2活性，对SARS-CoV-2的原始株和变异株均表现出抗病毒活性，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。VV116于2021年12月28日获得乌兹别克斯坦卫生部的COVID-19治疗临床使用许可，用于中度至重度COVID-19患者的治疗，商品名为Mindvy，获批剂型为片剂。
4.4 市场前景
VV116虽然是基于Remdesivir改造而得，但是其药代性质强于Remdesivir，这是VV116口服有效的关键科学依据。随着VV116国内多项临床试验的持续推进，其在国内上市指日可待，以填补国内自研新冠小分子药物市场空白［38］。届时，VV116在国内与乌兹别克斯坦的市场空间将十分可观，这对Remdesivir的市场打击无疑是致命的。
5 Baricitinib
5.1 药物发现
Baricitinib是一种酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制剂，由礼来公司（Lilly）和因赛特公司（Incyte）研发用于治疗类风湿关节炎，于2017年2月在欧洲批准上市，商品名为Olumiant。近期FDA批准了Baricitinib口服片剂用于治疗患有严重斑秃的成年患者。后续研究发现，Baricitinib可以抑制病毒感染肺细胞的能力，降低COVID-19住院患者的死亡率，随即被广泛应用于COVID-19的治疗研究之中［39］。
5.2 作用机制
COVID-19感染的严重程度以炎症反应的程度为特征。这些炎症反应引起细胞因子分泌，影响细胞对炎症的反应。Baricitinib通过干扰细胞因子活性来抑制COVID-19感染的炎症反应，从而发挥治疗作用［40-41］。
5.3 临床应用
2022年5月11日，FDA批准Baricitinib用于治疗需要氧气支持、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）的COVID-19成人住院患者，推荐剂量为口服4 mg每日1次，持续14 d或直至出院，其不良反应包括低密度脂蛋白胆固醇升高、上呼吸道感染以及头痛［42-43］。
5.4 市场前景
Baricitinib是目前第一个也是唯一一个被FDA批准的新冠免疫调节治疗药物。与其它FDA获批的COVID-19治疗药物相比，Baricitinib只能减缓因COVID-19感染导致的炎症反应，不能直接杀死病毒，因此其COVID-19板块的市场空间较小。但由于Baricitinib在多种疾病具有广泛的临床应用，它的整体市场前景十分良好。
6 Azvudine（FNC）
6.1 药物发现
Azvudine（FNC）是一种新型胞苷类似物，由郑州大学常俊标教授研究发明，于2021年7月作为抗HIV药物被我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市。2020年3月，研究人员发现Azvudine具有优异的抗SARS-CoV-2活性，随即将其紧急投入COVID-19治疗的临床试验中［44-45］。
6.2 作用机制
Azvudine的作用靶点为RdRp，具有广谱的RNA病毒抑制活性。在宿主细胞内，Azvudine模拟天然核苷，通过激酶催化转化为相应的活性核苷三磷酸形态，在病毒复制过程中嵌入到病毒的RNA中，引起病毒RNA复制错乱，最终终止RNA链的合成和病毒的复制（图6）［46］。
6.3 临床应用
2022年7月25日，NMPA附条件批准Azvudine增加治疗COVID-19适应症注册申请，剂型为片剂。Azvudine片能够显著改善COVID-19临床症状，具有强效的抗SARS-CoV-2活性，病毒清除时间为5 d左右。临床用于治疗普通型COVID-19成年患者，且患者应在医师指导下严格按说明书用药。
6.4 市场前景
Azvudine是我国首个拥有完全自主知识产权且具有全球专利的COVID-19小分子口服药物，极大地鼓舞了我们战胜COVID-19疫情的信心。2022年8月2日，河南真实生物科技有限公司的Azvudine片投产仪式在平顶山市举行。真实生物科技有限公司表示，Azvudine的生产厂房建筑面积约2.23万m2，年产能约为10亿片，将对现有的COVID-19临床治疗化学药物的市场形成巨大的冲击作用。
7 结论与展望
COVID-19从暴发至今已超过两年半，对人类的生命健康、经济发展和社会秩序造成了巨大的威胁。COVID-19临床治疗化学药物的出现，给人类治愈这一疾病带来了曙光［47-49］。曾被寄予厚望的Remdesivir疗效一直存在争议，局限于静脉注射的给药方式也是其弊端，在COVID-19口服药物的夹击下，Remdesivir的市场将会逐渐缩小［50］。全球第一款COVID-19口服药物Molnupiravir的出现，提振了人们阻击SARS-CoV-2的信心，但其作用机制为诱导病毒RNA产生突变从而杀死病毒，这存在药物进入正常细胞内引起正常细胞突变的风险。靶向于Mpro的可逆共价抑制剂Paxlovid，是现有的有效性和安全性最好的COVID-19临床治疗化学药物，在降低患者住院死亡率方面起到了重要作用。我国自主研发的VV116具有良好的抗病毒活性、安全性和耐受性，多项临床试验的进行有望加速推进其在国内的上市进程。COVID-19免疫调节治疗药物Baricitinib，能减缓因COVID-19感染导致的炎症反应，但是不能直接杀死病毒，适用范围较窄。我国首个拥有完全自主知识产权且具有全球专利的Azvudine可快速降低病毒载量，且能够有效改善COVID-19患者临床症状，使得我国防疫能力再上新台阶，具有重要的历史意义。纵观上述已经获批的6种COVID-19临床治疗化学药物（Remdesivir、Molnupiravir、Paxlovid、VV116、Baricitinib和Azvudine），它们起初都不是作为SARS-CoV-2抑制剂而设计开发的，都是基于药物重定位（drug repurposing）策略发现具有SARS-CoV-2抑制活性并最终被成功开发上市。药物重定位作为一种药物研发策略，在研发时间和资金投入方面均具有显著的成本优势。再定位药物已完成化学合成与优化、药理药效评价和毒理学评价，具有完全（或部分）的临床前（或临床阶段）开发阶段数据（已上市药物则具有完整的临床安全性数据）［51］。一旦发现再定位药物具有可靠的COVID-19治疗效果，将会大大缩短研发时间，显著降低研发成本和风险；药物重定位策略往往还能使宣告失败的药物重新焕发生机［52］。因此，在面对COVID-19和未来可能再袭的其它疫情之时，药物重定位始终应该作为一个重要的研发策略［53-54］。随着对病毒结构生物学的深入研究，将传统的药物化学策略与计算机辅助药物设计和人工智能药物发现相结合，寻找安全、有效且药代动力学良好的新型COVID-19治疗药物也是重要的努力方向［55-57］。同时，为了让老百姓能够承受药品价格，降低COVID-19治疗药物的合成成本非常必要。将合成新技术［58-60］、生产新工艺［61-62］和有机合成方法学［63-64］的应用相结合，探索COVID-19临床治疗化学药物的绿色、低成本合成工艺路线，也具有重要的意义。
总之，研发出安全有效的COVID-19治疗药物，保证药物得到充足供应，在大面积疫苗接种、以及在非药物防治策略配合下，人类终将战胜病毒。