《武汉工程大学学报》  2012年2期 24-27   出版日期：2012-03-10   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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维生素E自乳化固体分散体的制备


0引言　　维生素E(Vitamin E, 简称VE)，又称生育酚，可增加细胞的抗氧化作用，维持和促进生殖机能.其具有一定的抗老化作用，还能改善脂质代谢，防止动脉硬化，降低血脂.临床用于预防习惯性流产和先兆性流产，以及更年期综合症的治疗［1］.中国药典2010版二部收录的VE制剂品种有片剂、软胶囊剂、粉剂和注射剂.　　VE难溶于水，制成口服油溶液制剂，易被氧化而失效；制备成固体制剂（片剂、粉剂），生物利用度低.近年来，相继有学者将脂溶性VE药物制成纳米乳剂和脂质体新的给药载体［2\|3］.纳米乳剂一般是液体制剂形式，或通过封装在软胶囊成固体制剂，但前者不稳定，后者生产过程复杂、制剂成分与胶囊壳的相容性、长期储存中可能发生胶囊泄露等缺点［4\|5］；脂质体稳定性差、辅料成本高［6］.为克服这些缺点，国内外有文献报道：将某些自乳化辅料成分用到固体分散体载体材料中,以增强固体分散体载体对难溶性药物的增溶能力,提高自乳化制剂的稳定性，所制成的制剂被称为自乳化固体分散体 (SESD)［7\|9］.本研究拟以VE为模型药物，将自乳化技术和固体分散体技术联用，制备维生素E自乳化固体分散体（VE\|SEDS），以提高维生素E的溶出度,改善其生物利用度.1实验部分11药品与仪器　　维生素E（含量9910%,HPLC，威仕生物科技有限公司）；吐温80（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；油酸乙酯（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；丙三醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；载体A (分析纯，国药集团化学试剂有限公司)；无水乙醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，正己烷（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；正三十二烷（色谱纯，质量分数98%，GC，百灵威科技有限公司）.　　AB204\|N型电子分析天平（Mettler\|Toledo公司）；UV\|VIS8500型紫外可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司）; 9700气相色谱仪（浙江温岭福立分析仪器有限公司）；Nicomp380动态光散射仪/电位仪（Partical Sizing System公司）； RCZ\|6B1型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）; SZ\|93自动双重纯水蒸馏器(上海亚荣生化仪器厂) .12 实验方法
121维生素E自乳化固体分散体（VE\|SEDS）的制备通过预实验，选择吐温80，油酸乙酯和丙三醇为自乳化辅料，并得到VE自乳化制剂的比例是VE：油酸乙酯：吐温80：丙三醇=35∶1∶62∶1（w/w/w/w).　　按处方（表1）准确称取VE自乳化制剂和水溶性载体A，先将相应量的载体A在（72±0）℃水浴中加热熔融，再加入VE自乳化剂，搅拌使其充分分散在载体中，迅速放入冰水中，搅拌至固化，低温干燥，粉碎，过孔径为0.250 mm筛，得VE\|SEDS保存备用.
122维生素E含量测定色谱条件：色谱柱为SGE\|AC1柱（100 %二甲基聚硅氧烷）；柱温为280 ℃；FID检测器温度为300 ℃，进样温度为290 ℃，进样量为1 μL.理论塔板数按维生素E峰计算不低于5 000（毛细管柱），维生素E峰与内标物质（正三十二烷）峰的分离度符合要求［10］.　　含量测定［10］：取“121”项下制备的VE\|SEDS适量（相当于VE20 mg），置棕色具塞锥形瓶中，精密加入内标液10 mL，震摇使溶解，取上清液1 μL注入气相色谱仪分析，记录色谱图.　　干扰实验：称取自乳化辅料和载体A，按“121”项下制备不含VE的阴性样品，按“122” 项下VE含量测定的方法，用气相色谱仪分析，记录色谱图.
123溶出度按《中国药典》2010版附录XC中篮法规定进行，转速100 r/min，水浴温度(37±05) ℃ ，溶出介质1 000 mL人工肠液.精密称取“121”项下制备的VE\|SEDS (3号样品)适量（相当于VE20 mg），分别于5，10，15，20，25，35，45 min取样5 mL，045 μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度5 mL的溶出介质，取续滤液按“122”项方法进行测定.结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率，并以累积溶出百分率（%）为纵轴，溶出时间（t）为横轴，绘图.
124维生素E自乳化固体分散体的验证称取“121”项下制备的VE\|SEDS (3号样品)和维生素E适量，分别溶于100 mL无水乙醇中，采用紫外分光光度法进行紫外全波长扫描，检验所制备的固体分散体.
125维生素E自乳化固体分散体的质量考察取“121”项下制备的VE\|SEDS(3号样品)01 g，加入到25 ℃90 mL的蒸馏水中，轻轻振摇下自乳化，采用动态光散射仪测定自乳化后溶液的粒径.2结果与讨论21维生素E自乳化固体分散体的制备　　VE自乳化固体分散体（VE\|SEDS）的不同处方见表1所示.　　称取“121”项下制备的VE\|SEDS适量，以外观和在水中的乳化情况为指标进行实验，其结果如表1所示.　　由表1可知，当VE自乳化制剂∶载体A（w/w）=1∶8时，所制备的VE固体制剂的外观较好，且有较好的乳化效果.
表1VE自乳化固体分散体制备的实验结果
Table 1Result of the prepared of VE\|SEDS
样品
编号处方比例（质量比）样品的
质量/g样品的
外观乳化
等级1维生素E自乳化制剂∶
载体A=1∶42000 0白色块状D2维生素E自乳化制剂∶
载体A=1∶63000 0白色片状C3维生素E自乳化制剂∶
载体A=1∶84000 0白色片状A4维生素E自乳化制剂∶
载体A=1∶105000 0白色
颗粒状B注：A 优，澄清透明无色无油状物;B良，澄清透明略微戴白色无油状物；C中，半澄清透明白色；D差，不澄清透明乳白色.第2期黎璐平，等：维生素E自乳化固体分散体的制备
武汉工程大学学报第34卷
22维生素E含量测定   通过气相色谱仪分析，得到VE在1～5 mg/mL范围内线性关系良好，日内精密度 RSD（n=7）=135%.   VE，辅料和自乳化固体分散体的气相色谱图分别见图1、图2和图3（1\|VE，2\|正三十二烷（内标物））.由图可知，VE的保留时间857 min，由干扰实验知，其他所有辅料对药物无干扰.图1维生素E气相色谱图
Fig1Gas chromatogram of VE图2辅料气相色谱图
Fig2Gas chromatogram of auxiliary图3维生素E自乳化固体分散体
Fig3Gas chromatogram of VE\|SEDS23溶出度　　VE自乳化固体分散体与VE平均累积溶出率与时间的关系如图4所示，由图可知，VE在人工肠液中几乎不溶，制成自乳化固体分散体后，其溶解性显著提高，累计溶出百分率在5 min时达647%、20 min达911 %，溶出明显优于VE.图4平均累积溶出率与时间的关系
（1\| VE\|SEDS  2\|VE）
Fig4The relationship of average\|accumulated
dissolution rate and time（1\|VE\|SEDS  2\|VE ）24维生素E自乳化固体分散体的验证　　VE和VE自乳化固体分散体的紫外吸收图谱分别见图5和图6所示.由图可知，两者均在215和276 nm处有最大吸收，且二者的紫外吸收曲线的形状没有发生变化，说明制备的VE自乳化固体分散体并未改变VE的性质.图5维生素E紫外吸收光谱图
Fig5UV absorption spectra of VE25维生素E自乳化固体分散体的质量考察　　制得的VE自乳化固体分散体的粒径分布图见图7所示.由图可知，制得的VE自乳化固体分散体的粒径在214~545 nm之间，平均粒径为449 nm，完全符合自微乳的要求，说明制成固体分散体并未改变其自微乳的特质.
图6维生素E自乳化固体分散体紫外吸收光谱图
Fig6UV absorption spectra of VE\|SEDS图7维生素E自乳化固体分散体nicomp粒径分布图
Fig7Distribution of nicomp particle size of VE\|SEDS3结语 a． 选用水溶性载体A为固体载体，以熔融法制备VE自乳化固体分散体.当VE自乳化制剂∶载体A（w/w)=1∶8时，制备的固体分散体外观较好，且有较好的乳化效果.b． 用气相色谱仪进行分析，VE在1～5 mg/mL范围内线性关系良好，日内精密度RSD=135%（n=7）.c． 维生素E在人工肠液中几乎不溶，制成自乳化固体分散体后，其溶解性显著提高，累计溶出百分率在5 min时达647% 、20 min达911 %，溶出明显优于VE.d． 制得的VE自乳化固体分散体，平均粒径为449 nm，粒径符合自微乳的要求.