《武汉工程大学学报》 2012年1期
14-18
出版日期：2012-02-28
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
雷贝拉唑合成研究进展
0引言据统计全球消化系统的发病率占人类发病率的10%～12%;我国城镇消化系统疾病的发病率达11.43%，其中胃酸分泌过多是消化系统疾病的重要原因.胃酸分泌是受神经和激素的影响下的复杂现象，质子泵（H+和K+\|ATP酶）对壁细胞的刺激是胃酸分泌的最后一步，并且能在人体内产生唯一超过1∶100万.足够陡峭的质子梯度，针对阻止这种酶的药物-质子泵抑制剂（PPIs）已经引导着一类新药的发展.从化学结构上来讲，所有PPI都是由一个苯并咪唑环和一个吡啶环组成，区别在于特定的环外取代（图1）.
图1四种质子泵抑制剂的结构
Fig.1Structure of four kinds of proton pump inhibitors注：
R1R2R3R4奥美拉唑CH3OCH3CH3OCH3泮托拉唑HOCH3OCH3OCHF3兰索拉唑HOCH2CF3CH3H雷贝拉唑HOCH2CH2CH2OCH3CH3H雷贝拉唑是第二代PPI, 是日本卫材公司1998年12月上市的药物，可以同附着在壁细胞管腔的H+，K+\|ATP酶的外表面相互作用，导致二硫键与一个或多个关键半胱氨酸结合，形成与氢离子转运密切相关的物质, 与其他PPI相比效果更快速［1］.来自NICE（The National Institute for Clinical Excellence）的评估表明：雷贝拉唑具有比其它PPIs更快速的抑制胃酸效果，由于酸抑制作用更快速起效与症状迅速缓解有关，所以雷贝拉唑更合适按需治疗［2-3］.雷贝拉唑有多条合成路线，主要集中在其关键中间体2-{［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］甲基硫}-1H-苯并咪唑2的合成，以及将其氧化成亚砜的不同氧化剂的研究上.本研究系统介绍从2000年来，雷贝拉唑合成路线及其氧化剂的选择，并对其合成路线和氧化剂的选择作了分析和评价，以利于新的合成路线的设计与实施.雷贝拉唑的合成根据其结构的特征，主要可分为苯并咪唑3和取代吡啶4两部分的合成, 最后亚磺酰基化合物1由硫醚2-{［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］甲基硫}-1H-苯并咪唑(2)氧化而成（如图2）图2雷贝拉唑的合成Fig.2Synthesis of Rabeprazole
1中间体2的合成方法
1.1以2，3-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物（5）为原料的先4-位氯代法合成以5为原料开始，通过氯代生成2，3-二甲基-4-氯吡啶氯氧化物（6），这一步可以用的氯代试剂很多如：无水氯化氢气体、乙酰氯.但是这两种试剂对设备和环境腐蚀性比较大，而且气味也比重.Thomas Zich等在乙腈溶液中，以盐酸和氯化钠为试剂，经三氯甲烷萃取并用丙酮重结晶后，得到淡黄色产6，收率69 %［4］.此过程使用的都是常规试剂，反应条件温和，并且分离后纯度可达到99 %以上.2，3-二甲基-4-（3-甲氧基丙基）吡啶氮氧化物（7）可由6制备，也可由5直接制备，但是以 6为起始原料的产率是明显高于5.其原因是6先通过加成－消去形成迈森海默络合物，再消去氯离子，得到7，这一步反应产率较高，副产物也较少.有文献报道：加入了相转移催化剂三丁基苄基铵可以提高反应转化率［5］，但是笔者在反应中发现其催化效果不明显，而且催化剂不容易除去.7与乙酸酐发生酰化反应生成3-甲基-2-乙酰基氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶（8），收率约为67 %.8在NaOH溶液中水解生成3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶（9），收率98 %.9被氯代生成4的反应中，由于氯化亚砜选择性好，产率高，而且副产物硫化物，易于处理，故以氯化亚砜作为氯代试剂较为普遍.最后4与3缩合生成中间体2［6-8］（如图3）图32的合成路线ⅠFig.3Synthesis scheme Ⅰof 2
第1期肖艳华，等：雷贝拉唑合成研究进展
武汉工程大学学报第34卷
1.2以6为原料的先2-位硫醚化法合成Stanislav Rádl等选用另外一条合成2路线，但是生成2的氮氧化物必须还原2成才能进行下一步酰化［9］.此路线的基本思路是由原料6开始，首先乙酰化合成乙酰基氧甲基衍生物，再经过水解、氯代生成3-甲基-2-氯甲基-4-氯吡啶（12）.将12溶于二氯甲烷中，先用碳酸氢钠饱和溶液洗，再水洗后加入mCPBA将12氧化成其氮氧化物衍生物3-甲基-2-氧甲基-4-氯吡啶氮氧化物（13）［9］.再加入2-巯基苯并咪唑3，进行醚化，生成产物2-［（3-甲基-4-氯吡啶-2-基）甲基硫］-1H-苯并咪唑（14）的氮氧化物.再经过烷氧基化和还原反应生成产物2.该路线经过7步反应得到，方应步骤较长，生成2的氮氧化物如果要烷氧基化去掉氯原子就必须先生成氮氧化物，增加γ位的亲和取代能力，否则反应会非常迟缓.在2的还原过程中有许多方法都可以从2氮氧化物中除去氧，如碘化钐、氯化铬、氧化亚锡与低价的钛、甲酸铵与钯都可以在室温下充当催化氢化的催化剂.最常使用的方法是氧转移到三价磷上或二价硫上［10-11］（如图4）.图42的合成路线ⅡFig.4Synthesis schemeⅡ of 2
1.3以6为原料的先2-位酰化法合成以二氯甲烷为溶剂，6也可以与甲磺酸酐或者4-甲苯磺酸酐生成相应的酸酐衍生物，并再在三乙胺的作用下同2-巯基苯并咪唑生成14.这个反应机理同6的乙酰化是相似的，都是通过重排反应将吡啶氮氧化物的2位甲基转化成酯类衍生物.虽然其对应的磺酸酐衍生物的晶体盐可以从反应液中过滤出来，但是其易分解，难以纯化.而在没有纯化的条件下生成14的产率是比较高的，经过减压蒸馏，水洗，乙醇重结晶后，产率69 %［9］.生成的14通过氧化转化成氮氧化物衍生物后，经过烷氧基化，还原生成目标产物2.由6也可以直接生成2\|氯甲基\|4\|氯\|3\|甲基吡啶12再硫醚化［12-13］，Mary Lynne Ash等报道在磷酰氯和三乙胺作用下，直接以6生成了2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12，收率中等.若从5直接合成12则收率较低［14］（如图5）. 图52的合成路线ⅢFig.5Synthesis scheme Ⅲ of 2
2以2为原料氧化生成亚砜1的合成路线在硫醚氧化反应中，可以使用很多氧化试剂，像间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、次氯酸钠、过氧化氢、过氧基羟基异丙苯（CHP）和五氧化二钒等均有报道.然而不同氧化剂的氧化效果有很大不同，在硫醚的氧化过程中产生了很多副产物，这些副产物对药品的质量与安全有很大影响.人用药物注册技术要求国际协调会的标准(ICH)要求鉴定所有含量超过0.10 %的具有活性成分的杂质(API)［15］ .对雷贝拉唑合成过程中副产物的分析及鉴定许多文献都有报道.常常通过HPLC,MS,NMR和IR等方法鉴定这些副产物, 而这些副产物也可以作为标准反过来证明原料药鉴定方法的准确性.在这些副产物中硫醚、砜与氮氧化物是最可能出现，而4位的氯代物和烷氧代物的衍生物含量较少.Ray和 Purna C.等通过MS, IR和NMR的鉴定报道这些副产物［16-17］.因为不同氧化剂的氧化效果有很大不同，比如有的氧化剂会出现产率低，纯化难，以及杂质不易分离等问题，因此理想氧化剂的选择显得尤其重要.2.1m\|CPBA作为氧化剂的合成方法m\|CPBA是雷贝拉唑常用的氧化剂，能将溶于氯仿的2较多的氧化成1并能得到较好的晶体.在0～5 ℃，氯仿中1在相转移催化剂十二烷基硫酸钠(SDS)的存在下，加入碳酸氢钾水溶液，冷至-45 ℃ ，滴加入摩尔比1.1倍于2的m\|CPBA，反应完毕后，通过萃取、干燥、过滤、蒸馏得到白色固体，产率为57 %.由于m\|CPBA的氧化作用强，在反应过程中2容易过氧化生成雷贝拉唑氮氧化物和雷贝拉唑砜的衍生物.反应中加入表面活性剂后，反应收率有明显提高，特别是加入阴离子表面活性剂SDS后，产物的收率达57 %，含量达95.5 %［18-19］.
2.2次氯酸钠作为的氧化剂的合成方法［20］最近Reddy等发现次氯酸钠能更好的氧化2 ［21-22］，并有效减少了副产物的产生.其过程是在25～30 ℃下将2溶于乙腈中，然后冷却至0 ℃，在氢氧化钠的水溶液中滴加摩尔比1.1倍于2的次氯酸钠，搅拌1 h，加入硫代硫酸钠终止反应.通过过滤、水洗、蒸馏、干燥后得到油状产物1，纯度可达到72 %.各氧化剂在不同条件下的结果见表1表1不同氧化剂在不同条件下对收率的影响Table 1Effect of different oxidation on the yield in different condition
氧化剂溶剂温度/℃反应时间/h收率/%叔丁基过氧化氢（TBHP）［23］乙醇16～17379间氯过氧苯乙酸（m\|CPBA） ［18-19］二氯甲烷-451.557过氧羟基异丙苯（CHP）［6,24］甲苯0～5768次氯酸钠［20-22］乙腈0～50.578过氧化氢［25］甲醇，水室温188m\|CPBA 和CHP的氧化作用强，但在反应过程中容易氧化生成过氧化物等副产物，反应条件也较为苛刻需要在-45℃下反应，收率也不到70 %.与其它硫醚的氧化试剂相比，次氯酸钠和过氧化氢具有原料易得的优势，收率也较高在78 %以上，反应条件也只需要在0～5 ℃下进行，而且环保高效，而且生成的氯化钠和水也容易除去.另外，雷贝拉唑制成其钠盐可以有效的减少杂质、纯化产物.得到的固体真空干燥后纯度达到90 %.3展望雷贝拉唑的抑酸作用强，特异性高，持续时间长,近年来国内外对雷贝拉唑的研究报道日益增多，并且已经获得很多成就.但是由于反应步骤都较长、产物提纯困难，给其工业化及制剂工艺研究提出了很大挑战，是限制其进一步开发应用的主要因素之一.反应路线Ⅰ的收率较高，适合工业化生产，但是其反应路线较长.路线Ⅲ的反应步骤短，但是反应收率低.根据反应机理可以推测，以7为原料使用环保高效，后处理简单的氯代试剂，开发“一锅法”工艺路线，也是一种反应步骤少、收率高、成本低的好方法.考虑反应的收率、试剂的成本以及反应后处理的可操作性等因素，在今后的研究中一定能找到一条更好的合成路线，该法反应简洁，路线不长，收率高，更适合工业化生产.